新藥I期臨床耐受性試驗(yàn)期

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1、新藥 I 期臨床耐受性試驗(yàn),四川大學(xué)華西醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)梁茂植2009年10月,新藥臨床試驗(yàn)的分期,新藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、試驗(yàn)步驟明確的過程；早期小樣本量研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究；新藥臨床試驗(yàn)分為 4 個(gè)階段，即、期臨床試驗(yàn)；各期臨床試驗(yàn)的目的和試驗(yàn)設(shè)計(jì)是不相同的。,期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施,人體耐受性試驗(yàn) (tolerance trial) 人體藥代動力學(xué)試驗(yàn) (pharmacokinetics trial),期臨床試驗(yàn)方案程序,1）單次給藥耐受性試驗(yàn)（隨機(jī)分組，逐組進(jìn)行，有主觀或其它因素影響時(shí)設(shè)安慰劑對照）；2）單次給藥藥代動力學(xué)研究（設(shè)高、中、低三個(gè)劑

2、組，三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，確定臨床有效量和給藥量，每組均有三個(gè)劑量，每次均有三個(gè)劑量，以排除儀器、個(gè)體差異）；3）連續(xù)給藥耐受性與藥代動力學(xué)研究，要求達(dá)穩(wěn)態(tài)后再繼續(xù)二天，一般連續(xù)七至十天）。,健康志愿者耐受性試驗(yàn)步驟和方法,試驗(yàn)前,1. 獲取藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行試驗(yàn)的批文；2. 獲得藥品檢驗(yàn)合格證；3. 獲得臨床前或/和臨床研究的各種資料，并詳細(xì)閱讀分析研究；4. 在上述基礎(chǔ)上制定耐受性試驗(yàn)方案；5. 向所屬單位倫理委員會提出申請，填寫申請表，上報(bào)資料包括：申請表、藥品監(jiān)督管理局批文、藥品檢驗(yàn)合格證、試驗(yàn)方案、志愿者記錄表、知情情意書；,試驗(yàn)前,6. 試驗(yàn)用儀器設(shè)備的詳細(xì)名稱、型號、目前狀態(tài)、

3、檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人；7. 檢查試驗(yàn)現(xiàn)場搶救措施、并呈良好狀態(tài)；8. 檢查試驗(yàn)樣品、包裝、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、保存條件及期限、并指定專人管理；9. 繪制試驗(yàn)流程圖；,試驗(yàn)前,10. 篩選試驗(yàn)：1）詢問過去史和現(xiàn)在史，近期是否參加過新藥研究的志愿者與用藥史；2）是否有煙酒嗜好和量；3）體檢：身高、體重、主要體征、呼吸、心率、血壓、體溫；4）血尿常規(guī)；5）血生化；6）特殊檢查；7）簽署知情同意書。,試驗(yàn)中,1. 嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖執(zhí)行；2. 再次檢查核對藥品、編號、隨機(jī)號、劑量，研究者和藥品管理者保持密切聯(lián)系；3. 記錄完整、準(zhǔn)確、無誤、不能隨意涂改或抹去原始記錄；4. 給藥前24小時(shí)

4、，再次復(fù)查篩選試驗(yàn)時(shí)的所有檢查；5. 給藥前，晚8時(shí)入住病房；6. 給藥當(dāng)天8點(diǎn)，100ml溫水服藥，在病房觀察；,試驗(yàn)中,7. 服藥后24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、復(fù)查全部指標(biāo)；8. 服藥當(dāng)天只能吃標(biāo)準(zhǔn)早、中、晚餐，不另加其它食物和飲料；9. 試驗(yàn)期間禁煙酒；10. 所有結(jié)果，研究者要立即檢查核對填表；11. 所有臨床研究工作，嚴(yán)格遵守GCP，根據(jù)方案進(jìn)行，并接受申辦者或藥政當(dāng)局的檢查和監(jiān)督。,試驗(yàn)后,1.試驗(yàn)總結(jié)交申辦單位和研究單位各保存一份；2.總結(jié)報(bào)告由申辦單位報(bào)送藥審中心；3.準(zhǔn)備參加審評，并回答藥審委員的提問；4.根據(jù)需要作必要的修改。,人體耐受性試驗(yàn)研究目的,首次觀察人體對新藥的

5、耐受程度；不良反應(yīng)的發(fā)生情況劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與劑量間的關(guān)系 得到人體對新藥耐受的劑量范圍； 為人體藥代動力學(xué)和期臨床試驗(yàn)提供參考的給藥劑量范圍。,內(nèi)容提要,一 如何選擇受試者二 起始劑量如何確定三 最大耐受劑量的估計(jì)四 終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性五 劑量遞增的設(shè)計(jì)六 耐受性和藥動學(xué)試驗(yàn)的先后順序七 耐受性試驗(yàn)的結(jié)果分析,耐受性試驗(yàn)中的關(guān)注要點(diǎn),如何選擇受試者,健康受試者（1）,參照指導(dǎo)原則來建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)； 男女各半； 男科和婦科用藥特殊處理。,國外多選擇男性作為受試者：1、女性為弱勢，有自身生理特點(diǎn)，從倫理學(xué)方面考慮不宜納入；2、女性在臨床試驗(yàn)實(shí)際實(shí)施過程較容易受到心理

6、暗示，在知情同意書中所告知的的不良反應(yīng)，有可能在女性患者中較易出現(xiàn)；3、如果試驗(yàn)療程超過4周，難以避開女性月經(jīng)周期，則女性作為受試者也不適宜參加。,健康受試者（2）,農(nóng)民或民工也是弱勢人群，選擇他們進(jìn)行人體耐受性試驗(yàn)是否有違赫爾辛基原則? 其地域和人群代表性問題?,健康受試者（3）,適應(yīng)癥患者受試者,當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對象； 耐受性在正常人與患者間差異較大時(shí)宜選擇符合藥物治療指征患者；燒傷患者某些高血壓、心律失常、精神科的患者在正常人試驗(yàn)的基礎(chǔ)上實(shí)施,受試者例數(shù)（1）,按照法規(guī)，試驗(yàn)的最低受試者例數(shù)要求20-30例； 試驗(yàn)例數(shù)往往是預(yù)先難以確定的，僅滿足法規(guī)要求是不夠的

7、，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)而周密的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的最終例數(shù)往往超過30例。,受試者例數(shù)（2）,原則是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量； 從最小劑量到最大劑量之間設(shè)若干（3-7）組，低劑量組可用2-4例，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量可逐漸遞增，接近治療量時(shí)，每組可增至6-8人。,起始劑量如何確定,有同樣藥物臨床耐受性試驗(yàn)參考（國外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為起始劑量；有同類藥物臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量；同類藥物臨床治療量的1/10。,參考臨床應(yīng)用資料,由動物試驗(yàn)結(jié)果估算,改良Blach well法 (考慮安全性)： 兩種動物急毒試驗(yàn) LD50的

8、1/600 兩種動物長毒的有毒量的1/60 以其中最低者為起始劑量，是目前常用的方案Dollry法 (考慮有效性）： 最敏感動物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法 (起始量較大，用于抗癌藥)： 小鼠急毒LD10的1/100 或大動物最低毒性劑量的1/40-1/30 變化幅度太大，難取合適的值,FDA推薦的藥物安全起始劑量估計(jì),NOAEL(no observed adverse effect level)： 相關(guān)動物研究得到的無明顯不良反應(yīng)最高劑量2.換算系數(shù)： 依據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化(mg/m2)在不同種屬間的比例3.HED (human equivalent dose)：成

9、人等效劑量的1/104.MRSD(maximum recommended starting dose)： 臨床健康人體耐受性試驗(yàn)最大推薦起始劑量5.SF(safety factor) 根據(jù)動物慢性毒性試驗(yàn)得到的無作用劑量或濃度縮小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)。 將NOAEL乘以標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)等于HED，再根據(jù)科學(xué)判斷,從最合適動物得到的HED除以SF得出MRSD,確定起始劑量應(yīng)注意的問題（1）,最合適的動物種屬不一定是最敏感動物，應(yīng)選擇與評價(jià)人類危險(xiǎn)度最相關(guān)的動物。注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考,耐受性試驗(yàn)中動物與人差異所致SAE的實(shí)例,實(shí)例：Cytokine Storm in a

10、 Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412 （抗CD28人源化單克隆抗體-TGN1412 I 期臨床試驗(yàn)災(zāi)難性意外）2006年3月13日/CRO實(shí)施/倫敦NorthwickPark醫(yī)院/ 8名健康志愿者/ TGN1412首次 I 期臨床試驗(yàn)TGN1412擬應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療 從研發(fā)成功到進(jìn)入臨床試驗(yàn)僅2年多/從MHRA（英國藥物和保健品管理局）批準(zhǔn)TGN1412進(jìn)入臨床試驗(yàn)到試驗(yàn)開始總共45天,耐受性試驗(yàn)中動物與人差異所致SAE的實(shí)例,試驗(yàn)組6名志愿者在藥物注射后90分鐘內(nèi)都

11、出現(xiàn)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)在輸注藥物1216小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血而全部被轉(zhuǎn)入ICU在接受藥物注射24小時(shí)內(nèi)志愿者們出現(xiàn)意想不到的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞耗竭經(jīng)搶救6名志愿者無1例死亡反應(yīng)最嚴(yán)重的RyanWilson,在ICU住院治療3個(gè)多月后,因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致腳趾和手指缺血壞死而接受全部足趾切除術(shù)和3個(gè)手指部分切除術(shù)安慰劑組的2名志愿者沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng),耐受性試驗(yàn)中動物與人差異所致SAE的實(shí)例,沒有證據(jù)提示TGN1412在藥物生產(chǎn)、儲存等過程存在問題。臨床試驗(yàn)藥物稀釋和輸注過程不存在差錯(cuò)。儲存于冰箱內(nèi)的藥物沒有檢測到污染。TGN1412 50mg/kg應(yīng)用于獼猴也未觀察到不良

12、反應(yīng), 而本次臨床試驗(yàn)的劑量低于該劑量的1/500。在靈長類動物試驗(yàn)中, TGN1412導(dǎo)致CD4+和CD8+T細(xì)胞一過性升高, 血清IL-2、IL-5、IL-6中度升高, 但沒有出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征。,耐受性試驗(yàn)中動物與人差異所致SAE的實(shí)例,志愿者的血清檢測發(fā)現(xiàn), 在用藥后14小時(shí), 多種前炎性細(xì)胞因子TNF-、IFN、IL-10、IL-6、IL-4、IL-2水平顯著上升, 變化最顯著的TNF- 、IFN升高超過5000U。所有志愿者的外周血淋巴細(xì)胞在用藥后816小時(shí)幾乎耗竭。典型的細(xì)胞因子釋放綜合征。,耐受性試驗(yàn)中動物與人差異所致SAE的實(shí)例,2007年1月25日, 來自英國倫敦帝國學(xué)

13、院、倫敦國王學(xué)院和Babraham研究所的學(xué)者在法國一個(gè)移植會議上提出：人體的記憶T細(xì)胞（實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)不存在）可能是造成TGN1412 I 期臨床試驗(yàn)志愿者多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素。CD28是激發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)的重要分子, 而TGN1412就具有強(qiáng)烈激發(fā)CD28的能力。,耐受性試驗(yàn)中動物與人差異所致SAE的實(shí)例,英國的獨(dú)立專家小組(ESG)總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：雖然臨床前動物實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng), 但不能因此估測出一個(gè)TGN1412用于人類的安全劑量, 藥物的安全性未得到充分論證。實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究者沒有受到良好培訓(xùn)。志愿者對可能發(fā)生的危險(xiǎn)了解不足。英國MHRA為了吸引醫(yī)藥公司到英國進(jìn)行臨床研究而放

14、寬了藥物臨床研究的審批。,耐受性試驗(yàn)中動物與人差異所致SAE的實(shí)例,ESG根據(jù)調(diào)查結(jié)果并廣泛征詢了專家意見后提出22條關(guān)于如何改善首次用于人體藥物的 I 期臨床試驗(yàn)安全性建議：主要關(guān)注如何計(jì)算首次應(yīng)用的藥物劑量、如何給藥;不同研究組織和醫(yī)藥公司應(yīng)共享有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)(特別是未發(fā)表的)、失敗的藥物試驗(yàn)等資料;特殊藥物, 例如作用于人體生理過程的生物藥物, 在進(jìn)行研究之前應(yīng)征求獨(dú)立專家的意見等。,確定起始劑量應(yīng)注意的問題（2）,單次給藥量可在一天之內(nèi)分次給予注意體重、體表面積與藥物劑量間關(guān)系,最大耐受劑量的估計(jì),確定最大耐受劑量的基本原則,同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量；動

15、物長期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；動物長期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5-1/2；最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量；,估計(jì)最大給藥劑量須關(guān)注的問題,不宜從假想的II期臨床試驗(yàn)擬用的給藥劑量來反推耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最大給藥劑量應(yīng)注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥作參考,終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性,終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn),在劑量遞增過程中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6,4/8 ）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6,4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng) 在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖無不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)

16、。,不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）,不良反應(yīng)的程度可按下列標(biāo)準(zhǔn)劃分 輕度不良反應(yīng)： 略有不適，可耐受，不影響日?；顒樱槐靥幚?。如惡心，思睡 中度不良反應(yīng)： 有不適，較難耐受，影響日常活動，需對應(yīng)處理。如嘔吐，哮喘 重度不良反應(yīng)： 嚴(yán)重不適，難耐受，應(yīng)停藥并進(jìn)行及時(shí)處理或搶救。,不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（2）,也可參照預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則：四級分級標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)有1/2受試者發(fā)生分級標(biāo)準(zhǔn)中的2級或2級以上不良反應(yīng)則為終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。,不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（3）,細(xì)胞毒類抗腫瘤藥：多采用WHO急性或亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn) 劑量限制性毒性-DLT：按WHO的分級標(biāo)準(zhǔn)：受試者接受治療后出現(xiàn)

17、與藥物有關(guān)的達(dá)到一定程度的毒性反應(yīng) 細(xì)胞毒類藥物試驗(yàn)：有1/3受試者發(fā)生DLT時(shí)，此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量（MTD）,生命指征、臨床癥狀體征及不良事件應(yīng)處于監(jiān)護(hù)狀態(tài)下，觀察2448小時(shí)。 個(gè)別藥物可觀察25天，應(yīng)根據(jù)藥物代謝的規(guī)律制定詳細(xì)的觀察時(shí)點(diǎn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪，直到恢復(fù)。 采集試驗(yàn)前和服藥24、72小時(shí)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。必要時(shí)，710天對某些指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查。,觀察時(shí)間的界定,劑量遞增的設(shè)計(jì),劑量遞增的基本原則,遞增系數(shù)過小，會增加不必要的試驗(yàn)例數(shù)；遞增系數(shù)過大，會增加受試者的危險(xiǎn)性。安全性大的藥物劑量遞增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的藥物劑量遞增幅度應(yīng)小些。遞增的原則：

18、初期遞增幅度可較大，后期則漸小。,決定劑量遞增的相關(guān)因素（1）,起始劑量劑量毒性曲線的陡峭程度起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離。（體重差異控制在10%以內(nèi)）,決定劑量遞增的相關(guān)因素（2）,如果有藥代動力學(xué)資料: 藥代動力學(xué)變異性 藥代動力學(xué)的非線性特征,決定劑量遞增的相關(guān)因素（3）,毒性較大的如細(xì)胞毒藥物宜改良Fibonacci法，即組間距由大逐漸縮小。,試驗(yàn)遞增方案（爬坡試驗(yàn)）,(1) 費(fèi)氏遞增法(改良 Fibonacci 法):特點(diǎn)：開始遞增快，以后按+1/3遞增。 即+100%， +67%， +50%，+30%+35%，以后均按 +1/3 遞增(2) 定比遞增法 特點(diǎn)： +1

19、/1危險(xiǎn)，+1/3太慢，+1/2也少用,費(fèi)氏遞增的劑量絕對值遞增示意圖,費(fèi)氏遞增的劑量遞增比例示意圖,劑量遞增的步驟和順序,每位受試者只用一種劑量，不得重復(fù)使用其他劑量。 從起始劑量開始試驗(yàn)，劑量逐步向上遞增。 一般每一劑量水平68例，雙盲隨機(jī)分配其中12例使用安慰劑。 使用盲法及安慰劑對照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)，避免受知情同意書所列不良反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)的影響。 一個(gè)劑量水平試驗(yàn)結(jié)束，確定本次試驗(yàn)劑量安全后，才可繼續(xù)下一個(gè)較高劑量的試驗(yàn)。,耐受性和藥動學(xué)試驗(yàn)的先后順序,健康受試者通常的研究順序,耐受性試驗(yàn)在前 藥動學(xué)試驗(yàn)在后,適應(yīng)癥患者通常的研究順序,有的人體耐受性試驗(yàn)與藥代動力學(xué)試驗(yàn)可同步進(jìn)行。有的人體耐受性-藥代動力學(xué)試驗(yàn)還可與初步藥效觀察同步進(jìn)行。,耐受性試驗(yàn)的結(jié)果分析,耐受性試驗(yàn)的結(jié)果分析,劑量依賴關(guān)系：應(yīng)著重注意不良反應(yīng)程度與劑量的關(guān)系。如有明顯劑量依賴關(guān)系，說明該反應(yīng)確為新藥所引起，應(yīng)予重視。一旦發(fā)現(xiàn)重要不良反應(yīng)或檢驗(yàn)明顯異常，更應(yīng)及時(shí)進(jìn)行劑量相關(guān)性分析。反應(yīng)的時(shí)間關(guān)系：應(yīng)重視不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，是漸次加重還是自行緩解。并用自身前后對比進(jìn)行分析。,THANKS FOR YOUR ATTENTION,