血液凈化、透析患者抗生素應(yīng)用原則

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1、血液凈化患者抗生素應(yīng)用原則,血液凈化患者的腎功能狀態(tài),多數(shù)患者無尿部分患者少尿部分患者有尿，但尿色淺、尿比重低，有形成分少腎小球?yàn)V過率（GFR）幾乎為零，腎臟對藥物的排泄幾乎為零。主要經(jīng)腎臟排泄的藥物半衰期顯著延長，如按正常劑量用藥，藥物在體內(nèi)蓄積的濃度越來越高，發(fā)生藥物的毒副反應(yīng)幾率增加，可見到正常人見不到的毒副反應(yīng)。,半衰期,藥物的半衰期一般指藥物在血漿中最高濃度下降一半所需的時(shí)間。例如一個(gè)藥物的半衰期為6小時(shí)，那么過了6小時(shí)血藥濃度降為最高值的一半。,半衰期,藥物的半衰期反映了藥物在體內(nèi)消除的速度，它是決定給藥劑量、次數(shù)的主要依據(jù)，半衰期長說明藥物在體內(nèi)消除慢，給藥的間隔時(shí)間就長；反之亦

2、然。,半衰期,藥物的半衰期各不一樣，即使是同一種藥物對于不同的個(gè)體其半衰期也不完全一樣，如：成人與兒童、老人、孕婦，健康人與病人，藥物半衰期有所不同。通常所指的藥物半衰期是一個(gè)平均數(shù)。,半衰期,根據(jù)半衰期的長短給藥，可以保證血藥濃度維持在最適宜的濃度而又不致引起毒性反應(yīng)。常用的適宜方案是首次給以全負(fù)荷劑量，然后根據(jù)藥物半衰期間隔一定時(shí)間（通常是一個(gè)半衰期），再給以首次劑量的一半。腎功能不全的病人應(yīng)根據(jù)藥物半衰期和肌酐清除率適當(dāng)延長給藥時(shí)間和降低用藥量。,影響藥物可滲透性的因素,在血液凈化治療中，藥物通過半透膜的彌散、對流和吸附作用，將藥物從血液中移出。,影響藥物可滲透性的因素,藥物分子質(zhì)量藥物

3、與蛋白結(jié)合特性藥物的分布容積（Vd）藥物的給藥時(shí)間,藥物分子質(zhì)量的影響,藥物分子質(zhì)量的大小決定其能否從透析膜清除。小于992IU的分子可以通過彌散方式清除，凡藥物分子大小可通過半透膜膜孔，可經(jīng)對流作用清除。 具有吸附功能的半透膜可以吸附藥物并將其清除，這與藥物分子質(zhì)量無關(guān)，活性炭或樹脂還可吸附脂溶性、或與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物。,藥物與蛋白結(jié)合特性,藥物在體內(nèi)大部分與蛋白質(zhì)或組織結(jié)合，而游離于血液中的藥物才可以被透析清除。如與蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物或與組織蛋白結(jié)合的藥物不能被透析清除，但可以通過吸附、灌流方式清除。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥時(shí)，藥物游離增多，清除也增多。當(dāng)發(fā)生腹膜炎時(shí)，腹膜通透性增高，某些蛋

4、白質(zhì)可通過腹膜，與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物有可能一同被清除。,藥物的分布（表觀）容積（Vd）,指藥物向體內(nèi)組織分布的廣泛程度。Vd大的藥物，組織分布程度大，被血液透析清除的量小，反之Vd小的藥物可被移除的量較大。影響分布容積的因素：水溶性與脂溶性程度，與組織或蛋白結(jié)合程度。 Vd1L的藥物容易被透析清除， Vd2L則極少被透析清除。,藥物的給藥時(shí)間,對于與蛋白質(zhì)結(jié)合率高的藥物，透析前、后給藥，血藥濃度影響不大；而分子質(zhì)量小、蛋白結(jié)合率低的藥物，只有在透析后給藥，才不易被透析清除。,透析方式對藥物排泄的影響,血液透析腹膜透析血液灌流連續(xù)性血液凈化血漿置換,血液透析（Hemodialysis HD）,血液

5、透析是將患者血液引入透析器中，利用半透膜兩側(cè)溶質(zhì)濃度差，經(jīng)滲透、擴(kuò)散與超濾作用，達(dá)到清除代謝物質(zhì)及毒性物質(zhì)，糾正水、電解質(zhì)平衡紊亂的目的。,血液透析（Hemodialysis HD）,（一）方法1、動靜脈通道的制備2、透析器類型 標(biāo)準(zhǔn)平板型透析器。透析面積1.0m，因體積大，易漏血、漏氣。目前多改用固定式（積層式）小平板器，面積1.11.8m，體積小。 中空纖維型透析器。體積小，超濾脫水和透析效能高，是目前最常用的一種。3、肝素的應(yīng)用4、透析液組成：可根據(jù)病情選用或號透析液（主要不同為滲透壓不同）,血液透析（Hemodialysis HD）,（二）適應(yīng)癥1、急性腎功能衰竭2、慢性腎功能衰竭3、

6、急性中毒,血液透析（Hemodialysis HD）,能通過透析的藥物或毒物，如巴比妥類、眠爾通、安眠酮、副醛、利眠寧、水合氯醛、異煙肼、砷、汞、銅、氯化物、溴化物、氨、內(nèi)毒素、硼酸、草蕈堿、四氯化碳、三氯乙烯和鏈霉素、卡那霉素、新霉素、萬古霉素、多粘菌素等。上述所致急性中毒均可施行透析治療。,血液透析,常規(guī)血液透析只能移出較小分子、水溶性、不與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物。高流量透析、高通量透析器透析可增加藥物的移出。影響藥物清除、與透析相關(guān)的因素：透析器膜孔大小、膜面積、膜結(jié)構(gòu)、膜表面的電荷、膜超濾系數(shù)；血流速與透析液流速、血液透析時(shí)間、間斷透析或連續(xù)透析。,血液濾過（Hemofiltration,H

7、F）,HF是依照腎小球?yàn)V過功能而設(shè)計(jì)的一 種模擬裝置。HF設(shè)備由血液濾過器、血泵、負(fù)壓吸引裝置三部分組成。,血液濾過（Hemofiltration,HF）,（一）方法1.建立動靜脈血管通道及肝素化法：同血透。2.血液濾過器裝置3.將患者的動靜脈端分別與血液濾過器動靜脈管道連接，依靠血泵和濾過器靜脈管道夾子使濾過器血液側(cè)產(chǎn)生13.3326.66kpa（100200mmHg）正壓，調(diào)節(jié)負(fù)壓裝置，使負(fù)壓達(dá)到26.66kpa，便可獲得60100ml/分率過液，與此同時(shí)補(bǔ)充置換液。如每次要求去除體內(nèi)1000ml液體，則濾出液總量減去1000ml，即為置換液的輸入量。,血液濾過（Hemofiltratio

8、n,HF）,HF對尿素氮、肌酐等小分子物質(zhì)的清除略遜于血液透析（HD），但對中分子物質(zhì)的清除，糾正水、電解質(zhì)及酸中毒，治療腎衰竭、肺水腫、心包炎、腦水腫卻優(yōu)于血液透析（HD）。,腹膜透析,藥物依靠濃度梯度差的彌散作用，經(jīng)腹膜毛細(xì)血管內(nèi)移至腹腔內(nèi)。藥物清除率與腹膜透析液交換量、超濾量、腹膜面積、腹膜血管病變等因素相關(guān)。腹膜透析對藥物的清除低于血液透析，主要因腹膜透析液流速緩慢（7ml/min）。帶電荷的藥物分子較不帶電荷的藥物分子彌散速度慢，合并低血壓者、腸系膜血管病變、大網(wǎng)膜血管硬化、血流減少，可是藥物清除減少。高容量腹膜透析或高滲腹膜透析液、提高腹膜透析液溫度、腹膜炎時(shí)，都可增加藥物的清除。

9、,血流灌流（Hemoperfusion,HP）,HP是將患者動脈血引入儲有吸附材料的血液灌流裝置，通過接觸血液使其中的毒物、代謝產(chǎn)物被吸附而凈化，然后再回輸體內(nèi)?？梢瞥鲋苄?、與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物與毒物。,血流灌流（Hemoperfusion,HP）,HP能有效去除血液內(nèi)肌酐、尿酸、中分子物質(zhì)、酚類、胍類、吲哚、有機(jī)酸及多種藥物（含脂溶性及與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物），但不能去除尿素、磷酸鹽、水分及電解質(zhì)，因此治療尿毒癥時(shí)，一般應(yīng)與血液透析（HD）或血液濾過（HF）聯(lián)用。,持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）,合并多器官功能障礙綜合征（MODS）的急性腎功能衰竭（ARF）預(yù)后極為兇險(xiǎn)，傳統(tǒng)的間歇性血液透析（IH

10、D）技術(shù)并未能縮短ARF的病程，以及降低病死率。1977年有人首次提出了連續(xù)性動靜脈血液濾過（Continuous Arteriovenous Hemofiltration,CAVH），并應(yīng)用于臨床，可以治療重癥ARF而不需特殊設(shè)備。經(jīng)過近20多年的臨床實(shí)踐，CAVH已派生出一系列治療方式。目前人們將這些治療模式統(tǒng)稱連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT),CRRT的方式：,1、連續(xù)性動-靜脈血液濾過（CAVH）2、連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）3、連續(xù)性動-靜脈（靜脈-靜脈）血液透析（CAVHD及CVVHD）4、連續(xù)性動-

11、靜脈（靜脈-靜脈）血液透析濾過（ CAVHDF與CVVHDF ）5、緩慢連續(xù)性超濾（SCUF）6、日間CRRT7、連續(xù)性高流量透析（CHFD）8、高容量血液濾過（HVHF）9、連續(xù)性血漿濾過吸附（CPFA）,持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）,因使用高通量血液濾過器、長時(shí)間連續(xù)治療、大劑量置換液，使持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）較常規(guī)血液透析（HD）對血漿水分及未結(jié)合的溶質(zhì)有更強(qiáng)的清除作用?？梢郧宄肿淤|(zhì)量4960Iu的藥物。連續(xù)性與間斷性RRT因治療時(shí)間不同、應(yīng)用透析器不同，對藥物的清除不同。,血漿置換,（Plasma Exchange therapy,PE） PE系將患者血液引入血漿交換裝置，將分

12、離出的血漿棄去，并補(bǔ)回一定量的血漿，籍以清除患者血漿中的抗體，激活免疫反應(yīng)的介質(zhì)和免疫復(fù)合物。,血漿置換,方法：1、建立血管通道及肝素化法，同血透。2、血漿分離裝置：多采用醋酸纖維素膜、聚甲基丙烯酸甲脂膜或聚砜膜所制成的空心纖維型分離器。膜面積為0.40.6m，孔徑0.20.6m，最大截流分子量為300道爾頓。,血漿置換,PE可以移出與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物，但與組織結(jié)合的藥物不易被移出。 萬古霉素分子質(zhì)量1474Iu，不經(jīng)纖維素膜清除，半衰期約37d。,不同抗生素的作用機(jī)制及應(yīng)用方法,-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類,口服青霉素：阿莫西林、青霉素V鉀、阿莫 西林克拉維酸鉀等；半合成、不耐酶、廣譜青霉素

13、：氨芐西林、 羥氨芐西林、哌拉西林等；耐青霉素酶青霉素：主要用于金黃色葡萄球菌，苯唑西林、雙氯西林等；抗假單胞菌青霉素：替卡西林+克拉維酸鉀，哌拉西林+他唑巴坦。,-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類,藥代動力學(xué)： 口服、肌肉、靜脈給藥后，吸收快， 0.51.5h達(dá)峰值，與血漿蛋白結(jié)合率約20%40%左右，組織分布廣泛；半衰期短，約1h。,-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類,用法： 腎功能不全，Ccr40mg/min時(shí)，應(yīng)減少每次劑量，并延長給藥間隔，由68h延長至1012h 1次。透析患者應(yīng)1224h給藥1次，并在每次透析后給藥。,-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類,不良反應(yīng)： 過敏反應(yīng)；胃腸道癥狀，如腹瀉、惡心、嘔吐、食

14、欲減退、偽膜性腸炎等；暫時(shí)肝功能異常，膽汁淤積性黃疸；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，頭痛、焦慮、煩躁不安、重者出現(xiàn)驚厥、抽搐、精神失常等。透析患者常見腹瀉、惡心，精神失常等。,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,其耐酶性、抗菌譜、抗菌作用均優(yōu)于青霉素。一代：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑 林、頭孢拉定等。二代：頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢丙烯、 頭孢西丁、頭孢替安等。三代：頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、 頭孢哌酮/舒巴坦等。四代：頭孢吡肟。,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,藥代動力學(xué)： 給藥后，血藥濃度達(dá)峰值約12h，分布容積大，蛋白結(jié)合率一代10%20%，三代70%90%，半衰期約1.52.0h，80%經(jīng)腎臟排泄，其余經(jīng)

15、膽汁排泄。血液透析、腹膜透析可降低血藥濃度。,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,不良反應(yīng)： 過敏反應(yīng)，胃腸道癥狀，肝酶增高，嗜酸性粒細(xì)胞增多等。透析患者如按常規(guī)劑量用藥，很易發(fā)生嚴(yán)重毒副作用，常見有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神異常、幻視、幻聽、思維反常、答非所問、躁動不安或嗜睡、昏迷等癥狀，最常見于應(yīng)用頭孢他啶后，此外消化道癥狀亦較常見。,-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類,用法： 腎功能不全，Ccr20ml/min，每次用量減半，用藥間隔延長。透析患者1224h給藥1次，并于每次透析后給藥。,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,細(xì)菌通過產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，水解-內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致對-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥。可與-內(nèi)酰胺酶結(jié)合、抑制其水解作用

16、的物質(zhì)，就稱為-內(nèi)酰胺酶抑制劑。 目前有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦3種。常用的合成藥物有：阿莫西林/克拉維酸鉀，替卡西林/克拉維酸鉀（特美?。呃髁?他唑巴坦（特治星），氨芐西林/舒巴坦（優(yōu)力新、舒他西林），頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）。血液凈化時(shí)如何給藥尚未查到文獻(xiàn)報(bào)道。,碳青霉烯類,含亞胺培南（泰能、齊配能），美羅培南（美平、新培南），是廣譜、耐酶、殺菌劑。藥代動力學(xué)： 藥物吸收后，分布廣泛；蛋白結(jié)合率亞胺培南為20%，美羅培南為2%，半衰期1h，70%經(jīng)腎臟排泄，血液透析可清除美羅培南。,碳青霉烯類,不良反應(yīng)： 皮疹，消化道癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如劑量過大，可出現(xiàn)頭暈、抽搐、肌肉痙攣

17、、嗜睡、精神異常、甚至癲癇發(fā)作；可進(jìn)一步加重腎臟損害，尿量減少、肌酐、尿素氮升高。此外用藥時(shí)間過長，導(dǎo)致菌群失調(diào)，繼發(fā)真菌感染。,碳青霉烯類,用法： 根據(jù)感染嚴(yán)重程度及腎功能情況選擇用藥劑量。腎功能不全，Ccr50ml/min，即應(yīng)延長給藥間隔，透析患者應(yīng)在每次透析后給藥，每日1次。,氨基糖苷類,特點(diǎn)： 廣譜、殺菌劑，作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，并破壞細(xì)菌細(xì)胞膜完整性，主要用于革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單胞菌及甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌感染。,氨基糖苷類,藥代動力學(xué)： 蛋白結(jié)合率低，主要分布在細(xì)胞外；達(dá)峰值快0.51.0h，半衰期2.03.0h，經(jīng)腎小球?yàn)V過，尿中排出40%90

18、%。,氨基糖苷類,用藥方法： 肌肉或靜脈注射，腎功能正常者可以每日用藥1次，療效不受影響，且可減少耳腎毒性。腎功能不全患者，該藥半衰期顯著延長。應(yīng)減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔。血液透析可以清除該藥，應(yīng)在每次透析后給藥。腹膜透析清除該藥不如血液透析，僅清除全身藥量的15%20%。經(jīng)腹腔給藥后，可很快吸收入血。如有條件，可根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥時(shí)間及劑量。目前應(yīng)用的奈替米星、依替米星耳腎毒性明顯減輕。,多肽類,含萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧。適應(yīng)癥： 用于革蘭陽性球菌引起的嚴(yán)重感染，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），難辨梭菌，高耐藥腸球菌（HLAR），耐青霉素肺炎鏈球菌（PRP），或多重耐藥

19、菌株（MOR）感染，可首選萬古霉素。對于透析患者主要用于導(dǎo)管相關(guān)的革蘭陽性球菌的感染。,多肽類,用法： 應(yīng)根據(jù)Ccr、血藥濃度調(diào)整用藥劑量及間隔時(shí)間。正常人劑量：30mg/(kgd)，或每6h 500mg，12h 1g。腎功能不全患者應(yīng)延長給藥間隔時(shí)間。透析患者在透析后用藥0.5g，約間隔4872h用藥1次即可。所有患者均應(yīng)根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，用藥總療程應(yīng)短于2周（714d）。,喹諾酮類,含諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、莫西沙星等。藥代動力學(xué)特點(diǎn)： 口服吸收完全，約1h達(dá)血藥濃度峰值；廣泛分布于組織和液體；主要從腎小球?yàn)V過、腎小管排泌，給藥后24h從尿液中排出

20、給藥量的75%90%。半衰期約57h。,喹諾酮類,用法： 如Ccr30ml/min，應(yīng)減少劑量。 對血液凈化時(shí)喹諾酮類藥物的應(yīng)用介紹較少。,喹諾酮類,不良反應(yīng)： 胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)如頭痛、焦慮、失眠、視覺異常、感覺異常、幻覺、精神錯(cuò)亂；過敏反應(yīng)；偶有橫紋肌溶解癥，跟腱炎或跟腱斷裂。,大環(huán)內(nèi)酯類,含紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等。用法： 此類藥物多數(shù)經(jīng)肝臟、膽道、腸道代謝及排泄，在腎功能不全、輕中度肝功能異常的患者，不需調(diào)整劑量。 未介紹在血液凈化時(shí)應(yīng)用。血液凈化時(shí)能否消除，該如何補(bǔ)充？,選擇抗生素的原則調(diào)整劑量需考慮的因素,1、根據(jù)痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)、導(dǎo)

21、管培養(yǎng)、膿液培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、皮膚傷口培養(yǎng)的細(xì)菌種類、抗生素的敏感試驗(yàn)結(jié)果選擇。2、根據(jù)抗生素的腎臟毒性、肝臟毒性大小，藥物在體內(nèi)的排泄途徑，抗生素經(jīng)血液透析、腹膜透析可清除的程度，血藥谷濃度、峰濃度調(diào)整劑量。,選擇抗生素的原則調(diào)整劑量需考慮的因素,主要在肝臟代謝的藥物如：大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、異煙肼、乙胺丁醇等，可維持原劑量或略減少劑量。,選擇抗生素的原則調(diào)整劑量需考慮的因素,腎毒性不大、主要經(jīng)腎臟排泄的藥物如：青霉素、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、氧氟沙星、氨曲南、亞胺培南、美羅培南等需減少中等劑量。,選擇抗生素的原則調(diào)整劑量需考慮的因素,有腎臟毒性或主要經(jīng)腎臟排泄如：氨 基糖苷類，應(yīng)避免應(yīng)用，確需應(yīng)用者必須減少劑量。 不宜應(yīng)用四環(huán)素、呋喃坦啶、磺胺類等。,結(jié) 論,血液凈化時(shí)抗生素的選擇和用法用量 非常復(fù)雜，可參考本文及藥品說明書上的提示做出判斷，但應(yīng)注意患者的個(gè)體差異包括年齡、性別、各臟器功能狀態(tài)等，并應(yīng)密切結(jié)合患者采用的血液凈化方式，具體情況具體分析。迄今對有些藥物在血液凈化時(shí)的用法用量在藥品說明書及文獻(xiàn)上均未查到，可進(jìn)一步檢索。,