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1、Dysfunction Apoptosis and Disease,細(xì)胞凋亡異常與疾病,本章內(nèi)容,1、概述 2、細(xì)胞凋亡的發(fā)生與發(fā)展 3、細(xì)胞凋亡的調(diào)控 4、細(xì)胞凋亡異常與疾病,1.概述,1.1 概念 細(xì)胞凋亡(apoptosis,Apo): 基因調(diào)控下細(xì)胞的有序死亡。 程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death ,PCD),,(General introduction),1. 2.1. Apo.的形態(tài)學(xué)特征,1.2. Apo. 的特征,,1.2. 2 Apo.的生化特征,,淋巴細(xì)胞中的凋亡小體,部分細(xì)胞核濃縮成由致密的染色質(zhì)構(gòu)成的靠近細(xì)胞外周的新月形,部分細(xì)胞核
2、濃縮成小球狀,,凋亡細(xì)胞表面有泡狀突起,,Cell membrane,Basic Features of Apoptotic Cells,,,,DNA Ladder,細(xì)胞凋亡,,,,細(xì)胞壞死,2. Apo.的發(fā)生與發(fā)展,,2.1 信號傳遞階段 2.2 中央調(diào)控階段 2.3 效應(yīng)階段,,,激素,生長因子,化學(xué)劑 + 受體,,GP,,AC,,cAMP,,,激活核酸酶,,凋亡,,2.1. 信號傳遞階段 2.1.1. 膜受體途徑 (1) G蛋白途徑,(2) 酶蛋白途徑 典型代表是酪氨酸蛋白激酶(PTK),GF, CK PTK 酪氨酸磷酸化,,,(3) 死亡受體途徑 死亡受體: F
3、as(Apo-1, CD95)（ factor asossiated suisase ), TNFR 死亡配體:FasL 和TNF,死亡受體( death receptor，DR),一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合， 傳遞細(xì)胞凋亡信號的細(xì)胞膜蛋白。,TNFR Fas（APO-1或CD95） DR3（APO-3、TRAMP、LARD或wsl-1） DR4（TRAIL-R1） DR5（APO-2、TRAIL-R2、KILLER）,TNFR超家族,2.1.2. 線粒體途徑,,Apaf-1,,Cytochrome C,ATP,ATP,,Pro-casp-9,,Pro-caspase 3,caspase 3,
4、凋亡相關(guān)因子1（apoptosis-associated factor 1） 凋亡酶體（apoptosome）,caspase recruitment domain，CARD,apoptosome,,,Cyt C 在細(xì)胞凋亡中的作用,2.2 中央調(diào)控階段,2.2.1 Caspase 蛋白酶,,半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(cysteinyl containing aspartate specific protease, Caspase ,又稱半胱天冬酶)。 C代表半胱氨酸蛋白酶 ( cysteine protease), aspase 代表在天冬氨酸 (aspartic acid) 之后切割蛋
5、白的能力。目前發(fā)現(xiàn)14個成員, 分3個亞家族。,,prodomain,大亞基（20KD）,小亞基 （10KD）,Caspase前體,,大亞基（20KD）,小亞基 （10KD）,(p20/p10)2,,,上游CASPASE,下游CASPASE,,Pro-CASPASE-3,,2.2.1.1 Caspase 分類,Teble Names and Classify in Caspase Family,,2.2.1.2 Caspase 蛋白酶的激活 （Caspases cascade system),,Apoptosome,,Pro-caspaase-8,,Caspase-8,,Pro-caspase
6、-6,,Caspase-6,,Pro-caspase-7,,Caspase-7,,Pro-caspase-3,,Caspase-3,配體(病毒, TNF等)+ DR,(1) 死亡受體途徑:,活性氧, 毒素, 缺血等,,,線粒體釋放Cyt.C + Apaf-1,,,pro-caspase-9,,Caspase-9,,Pro-caspase-3,,Caspase-3,(2) 線粒體途徑,2.2.2 核酸內(nèi)切酶激活 核酸內(nèi)切酶： 一類Ca2+/Mg2+依賴性酶，胞內(nèi)Ca2+、Mg2+濃度升高，激活該酶。,2.3 細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變（效應(yīng)階段） (1) 核酸內(nèi)切酶激活,切割DNA成片段； (2)
7、caspases滅活細(xì)胞內(nèi)酶，細(xì)胞死亡。,3. Apo. 的基因調(diào)控,,Caenorhabditis elegans,1091,960,,131,細(xì)胞的凋亡至少受14個基因的控制,CED-3,CED-4,CED-9,,表 調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因,3.1 P53基因: 編碼的蛋白分子量為53KD. 生物學(xué)功能:細(xì)胞周期阻滯,誘導(dǎo)凋亡和促進(jìn)分化, “分子警察”。,3.2 Fas/Apo-1 ( CD95)基因: 編碼的蛋白分子量是45KD 功能:主要存在免疫細(xì)胞, 當(dāng)其與Fas L結(jié)合后,引起 細(xì)胞凋亡。,3.3 c-myc 基因: 調(diào)控細(xì)胞增殖, 促進(jìn)細(xì)胞凋亡。,,3.4 B-細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2
8、基因 (B-cell lymphoma /leukemia-2 gene, bcl-2):1985年從人濾泡性淋巴瘤t (14:18) 染色體易位斷裂點分離. 抑制細(xì)胞凋亡.,4. Apo. 與疾病,4.1 Apo.異常,,,,,退行性變:老年癡呆癥 免疫缺陷:AIDS,腫瘤 自身免疫病:系統(tǒng)性紅斑狼瘡,4.2 病毒感染與細(xì)胞凋亡,4.2.1 抑制宿主細(xì)胞凋亡的病毒,,抑制細(xì)胞凋亡的病毒,,,4.2.2 引發(fā)宿主細(xì)胞凋亡的病毒,4.2.2.1 人類免疫缺陷病毒(HIV) 4.2.2.2 流感病毒 4.2.2.3 巨細(xì)胞病毒(CMV) 4.2.2.4 脊髓灰質(zhì)炎病毒, 雞貧血病毒(CAV),Thank you!,,Table Structure and Function of bcl-2 Family,,,
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