藥理學(xué)性激素類藥與避孕藥

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1、會(huì)計(jì)學(xué)1藥理學(xué)藥理學(xué) 性激素類藥與避孕藥性激素類藥與避孕藥第一節(jié)第一節(jié)第一節(jié)第一節(jié)性激素類藥性激素類藥性激素類藥性激素類藥n n性激素的分泌受下丘腦性激素的分泌受下丘腦-垂體前葉垂體前葉-性腺軸調(diào)節(jié)控制。下丘腦分泌促性腺釋放激性腺軸調(diào)節(jié)控制。下丘腦分泌促性腺釋放激素素(GnRH)(GnRH)，促使垂體前葉釋放卵泡刺激素（，促使垂體前葉釋放卵泡刺激素（FSHFSH）和黃體生成素（）和黃體生成素（LHLH）。）。n nFSHFSH能刺激卵巢中的卵泡發(fā)育，并使之分泌雌激素，對(duì)男性則刺激睪丸中精能刺激卵巢中的卵泡發(fā)育，并使之分泌雌激素，對(duì)男性則刺激睪丸中精子的形成，故在男性有精子生成素之稱。子的形成，

2、故在男性有精子生成素之稱。n nLHLH對(duì)女性促進(jìn)卵巢黃體的生成，對(duì)男性可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素故又對(duì)女性促進(jìn)卵巢黃體的生成，對(duì)男性可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌雄激素故又稱為間質(zhì)細(xì)胞刺激素。稱為間質(zhì)細(xì)胞刺激素。n n性激素對(duì)垂體前葉和下丘腦都有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。女用口服避孕藥的作用機(jī)性激素對(duì)垂體前葉和下丘腦都有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。女用口服避孕藥的作用機(jī)制與這種負(fù)反饋?zhàn)饔糜嘘P(guān)。制與這種負(fù)反饋?zhàn)饔糜嘘P(guān)。第1頁/共56頁婦女的月經(jīng)周期的形成婦女的月經(jīng)周期的形成n n婦女的月經(jīng)周期是受神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控的。青春期時(shí)下丘腦周期性釋放GnRH，引起LH和FSH釋放的增加。早期卵泡期時(shí)，約每小時(shí)產(chǎn)生1次GnRH釋放，血

3、清雌激素處于最低水平，至中期排卵期血清雌激素迅速升高越過閾值150200pg/ml），約36h。n n雌二醇的持續(xù)升高，不再抑制LH和FSH釋放，相反地變成了正反饋?zhàn)饔?，使LH和FSH大大增加。刺激卵泡破裂、排卵，發(fā)展成黃體。第2頁/共56頁婦女的月經(jīng)周期的形成婦女的月經(jīng)周期的形成n n進(jìn)入黃體期，黃體分泌較多的孕酮和雌激素，尤其是孕酮，從而抑制GRH釋放，LH釋放的量和頻率亦減少。若未懷孕，幾天后黃體停止功能，甾體激素水平下降，產(chǎn)生月經(jīng)。雌激素和孕激素分泌減少，垂體FSH和LH的分泌又開始增加，重復(fù)另一個(gè)周期。如懷孕，胎盤分泌絨毛膜促性腺激素，使黃體功能維持一定時(shí)間，適應(yīng)妊娠的需要。第3頁/

4、共56頁一、雌激素類藥一、雌激素類藥n n天然的雌激素（天然的雌激素（estrogens)estrogens)有雌二醇有雌二醇(estradiol)(estradiol)、雌酮、雌酮(estrone)(estrone)和雌和雌三醇三醇(estriol)(estriol)，其生理活性強(qiáng)度比為，其生理活性強(qiáng)度比為100100：1010：3 3。雌二醇有卵巢分。雌二醇有卵巢分泌的主要雌激素，雌酮、雌三醇多為代謝產(chǎn)物。泌的主要雌激素，雌酮、雌三醇多為代謝產(chǎn)物。n n天然雌激素口服效價(jià)很低，需注射給藥。天然雌激素口服效價(jià)很低，需注射給藥。n n臨床常用品主要是以雌二醇為母體的合成衍生物；具有可口服或臨床

5、常用品主要是以雌二醇為母體的合成衍生物；具有可口服或長(zhǎng)效的優(yōu)點(diǎn)，如炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等，長(zhǎng)效的優(yōu)點(diǎn)，如炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等，第4頁/共56頁雌激素類藥雌激素類藥n n尼爾雌醇是雌三醇的衍生物，是一種長(zhǎng)效的雌激素。還有一些非甾體化合物，如己烯雌酚、己烷雌酚。它們結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，與雌二醇立體結(jié)構(gòu)相似，有很強(qiáng)的生物活性。其中氯烯雌醚活性約為己烯雌酚的1/10，但作用較持久，耐受性較好。第5頁/共56頁【藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)】n n雌二醇口服吸收后，在血液中主要與性激素結(jié)合球蛋白特異性結(jié)合。在肝代謝快，主要經(jīng)17-羥甾氧化還原酶作用代謝成雌酮，再經(jīng)16位羥基化，形成16-羥基雌酮和雌三醇

6、，代謝產(chǎn)物大部分以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯形式從尿排出。部分經(jīng)膽汁入腸，形成肝腸循環(huán)。第6頁/共56頁【藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)】n n炔雌醇、炔雌醚等乙炔衍生物及氯烯雌醚吸收后貯存在脂肪組織，然后再緩慢釋放，加之其肝內(nèi)代謝慢，因此口服效果好，維持時(shí)間長(zhǎng)。經(jīng)酯化的雌激素如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和環(huán)戊丙酸雌二醇，肌肉注射后吸收緩慢，故維持時(shí)間長(zhǎng)，己烯雌酚口服后在肝內(nèi)代謝慢，口服療效亦好。n n大多數(shù)雌激素易從皮膚和粘膜吸收，故可制成貼片經(jīng)皮給藥。第7頁/共56頁【作用機(jī)制作用機(jī)制】n n雌激素主要通過與靶細(xì)胞內(nèi)雌激素受體特異結(jié)合，形成復(fù)合物，然后與核內(nèi)靶基因中特異性核苷酸序列-雌激素反應(yīng)元件（ho

7、rmone response elements)相互作用，產(chǎn)生基因組效應(yīng)：基因組轉(zhuǎn)錄或抑制特定基因轉(zhuǎn)錄。第8頁/共56頁雌激素類藥的作用雌激素類藥的作用n n1、促使未成年女子第二性征的發(fā)育和性器官的成熟。n n對(duì)成年女子，除保持第二性征外，參與月經(jīng)周期形成，并能促使子宮內(nèi)膜和肌層的代謝，使內(nèi)膜增生加厚，陰道上皮增生，表皮細(xì)胞發(fā)生角化，維持性器官的正常功能。n n雌激素還能增強(qiáng)子宮活動(dòng)，提高子宮平滑肌對(duì)催產(chǎn)素的敏感性。第9頁/共56頁雌激素類藥的作用雌激素類藥的作用n n2 2、小劑量雌激素，有促進(jìn)促性腺激素釋放，促進(jìn)乳腺導(dǎo)管和腺泡、小劑量雌激素，有促進(jìn)促性腺激素釋放，促進(jìn)乳腺導(dǎo)管和腺泡生長(zhǎng)發(fā)

8、育的作用，而大劑量雌激素，則有抑制促性腺激素分泌，生長(zhǎng)發(fā)育的作用，而大劑量雌激素，則有抑制促性腺激素分泌，抑制催乳素的作用，抑制排卵以及對(duì)抗雄激素的作用。抑制催乳素的作用，抑制排卵以及對(duì)抗雄激素的作用。n n3 3、代謝方面，有促進(jìn)水鈉潴留、骨鈣沉積、降低血清膽固醇和降、代謝方面，有促進(jìn)水鈉潴留、骨鈣沉積、降低血清膽固醇和降低糖耐量等作用。低糖耐量等作用。n n4 4、增加血凝度，在應(yīng)用較高含量的雌激素避孕藥丸時(shí)有增加血栓、增加血凝度，在應(yīng)用較高含量的雌激素避孕藥丸時(shí)有增加血栓發(fā)生的可能性，低含量雌激素避孕丸則不會(huì)發(fā)生。發(fā)生的可能性，低含量雌激素避孕丸則不會(huì)發(fā)生。第10頁/共56頁【用途用途】

9、n n1 1、補(bǔ)充女性激素分泌不足、補(bǔ)充女性激素分泌不足卵巢發(fā)育不全或功能低下，雌激素卵巢發(fā)育不全或功能低下，雌激素分泌不足，可引起子宮、外生殖器和第二性征不發(fā)育、閉經(jīng)等。分泌不足，可引起子宮、外生殖器和第二性征不發(fā)育、閉經(jīng)等。序貫應(yīng)用雌激素與孕激素，可產(chǎn)生人工月經(jīng)周期。序貫應(yīng)用雌激素與孕激素，可產(chǎn)生人工月經(jīng)周期。n n功能性子宮出血可由多種原因引起，對(duì)于體內(nèi)雌激素分泌不足，功能性子宮出血可由多種原因引起，對(duì)于體內(nèi)雌激素分泌不足，子宮內(nèi)膜創(chuàng)面修復(fù)不良所致的小量持續(xù)性陰道出血，宜用雌激素子宮內(nèi)膜創(chuàng)面修復(fù)不良所致的小量持續(xù)性陰道出血，宜用雌激素治療。治療。第11頁/共56頁【用途用途】n n2、絕

10、經(jīng)期綜合癥婦女更年期雌激素分泌減少，使GnRH分泌增加，F(xiàn)SH和LH分泌亦增加，引起面頰紅熱、惡心、失眠、肥胖和情緒不安等一系列癥狀，稱為絕經(jīng)期綜合癥，適量補(bǔ)充雌激素，可反饋抑制GnRH、FSH和LH分泌，減輕上述癥狀。第12頁/共56頁【用途用途】n n3 3、回乳、回乳大劑量雌激素可抑制催乳素作用而抑制生乳，使乳汁大劑量雌激素可抑制催乳素作用而抑制生乳，使乳汁分泌減少。分泌減少。n n4 4、乳腺癌、乳腺癌乳腺癌的發(fā)生可能與雌酮有關(guān)，而雌二醇與雌三醇乳腺癌的發(fā)生可能與雌酮有關(guān)，而雌二醇與雌三醇并不致癌。絕經(jīng)期婦女卵巢停止分泌雌二醇，腎上腺分泌的雄烯并不致癌。絕經(jīng)期婦女卵巢停止分泌雌二醇，腎

11、上腺分泌的雄烯酮在周圍組織可轉(zhuǎn)化為雌酮，后者對(duì)乳腺的持續(xù)作用，可能是導(dǎo)酮在周圍組織可轉(zhuǎn)化為雌酮，后者對(duì)乳腺的持續(xù)作用，可能是導(dǎo)致乳腺癌的重要原因。大劑量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使致乳腺癌的重要原因。大劑量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使內(nèi)源性雌酮減少，用于絕經(jīng)后內(nèi)源性雌酮減少，用于絕經(jīng)后5 5年以上晚期乳癌，緩解率達(dá)年以上晚期乳癌，緩解率達(dá)40%40%，但經(jīng)驗(yàn)表明，不宜用于絕經(jīng)期但經(jīng)驗(yàn)表明，不宜用于絕經(jīng)期5 5年以內(nèi)的患者，否則，反而會(huì)促腫年以內(nèi)的患者，否則，反而會(huì)促腫瘤生長(zhǎng)。瘤生長(zhǎng)。第13頁/共56頁【用途用途】n n5 5、避孕、避孕因大劑量雌激素可抑制因大劑量雌激素可抑制FSHFSH分

12、泌，可達(dá)避孕作用。分泌，可達(dá)避孕作用。n n6 6、前列腺癌、前列腺癌利用大劑量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄利用大劑量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。激素的作用。n n7 7、預(yù)防心血管疾病、預(yù)防心血管疾病n n8 8、其他、其他雌激素能增加骨骼鈣沉積，可與雄激素合用治療老年雌激素能增加骨骼鈣沉積，可與雄激素合用治療老年性骨質(zhì)疏松。痤瘡常為過多雄激素使皮質(zhì)腺分泌增多，引起堵塞性骨質(zhì)疏松。痤瘡常為過多雄激素使皮質(zhì)腺分泌增多，引起堵塞繼發(fā)感染所致，故可利用雌激素的抗雄激素作用治療。雌激素尚繼發(fā)感染所致，故可利用雌激素的抗雄激素作用治療。雌激素尚有升高白細(xì)胞作用，可用于治療放射線引起

13、的白細(xì)胞降低癥。有升高白細(xì)胞作用，可用于治療放射線引起的白細(xì)胞降低癥。第14頁/共56頁【不良反應(yīng)及防治不良反應(yīng)及防治】n n1 1、常見厭食、惡心、嘔吐及頭昏等，宜從小劑量開始，逐漸加量。、常見厭食、惡心、嘔吐及頭昏等，宜從小劑量開始，逐漸加量。n n2 2、長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過度增生及子宮出血，增加子宮、長(zhǎng)期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過度增生及子宮出血，增加子宮癌的發(fā)生率。癌的發(fā)生率。n n絕經(jīng)期婦女應(yīng)用雌激素，可使子宮癌發(fā)生增加絕經(jīng)期婦女應(yīng)用雌激素，可使子宮癌發(fā)生增加5757倍，且與所用劑倍，且與所用劑量和時(shí)間有關(guān)，故有有子宮內(nèi)膜炎患者慎用。量和時(shí)間有關(guān)，故有有子宮內(nèi)膜炎患者慎用。n

14、 n在治療更年期綜合征時(shí)，應(yīng)使用最低有效量，并盡量縮短療程。在治療更年期綜合征時(shí)，應(yīng)使用最低有效量，并盡量縮短療程。第15頁/共56頁【不良反應(yīng)及防治不良反應(yīng)及防治】n n3、長(zhǎng)期大量應(yīng)用，可致水鈉潴留，引起高血壓、水腫及加重心力衰竭。n n4、除前列腺癌及絕經(jīng)期后乳腺癌患者外，禁用于其他腫瘤患者。n n5、雌激素主要在肝內(nèi)代謝，肝功不良者慎用。此外，妊娠早期亦不宜應(yīng)用。第16頁/共56頁二、孕激素類藥二、孕激素類藥n n孕激素類孕激素類(progestins)(progestins)主要由黃體分泌，妊娠主要由黃體分泌，妊娠3 3個(gè)月后黃體萎縮，改由胎盤分泌，直至分娩。個(gè)月后黃體萎縮，改由胎盤

15、分泌，直至分娩。近排卵期的卵巢及腎上腺皮質(zhì)也分泌少量孕近排卵期的卵巢及腎上腺皮質(zhì)也分泌少量孕激素。天然孕激素為黃體酮激素。天然孕激素為黃體酮(progesterone)(progesterone)，體內(nèi)含量極少，臨床多用其人工合成品。按體內(nèi)含量極少，臨床多用其人工合成品。按化學(xué)結(jié)構(gòu)孕激素分二類：化學(xué)結(jié)構(gòu)孕激素分二類：n n1 1、17-17-羥孕酮類：由黃體酮衍生而來，羥孕酮類：由黃體酮衍生而來，活性譜與黃體酮相似，如甲羥孕酮活性譜與黃體酮相似，如甲羥孕酮(medroxyprogesterone)(medroxyprogesterone)、甲地孕酮、甲地孕酮(megestrol)(megest

16、rol)、氯地孕酮、氯地孕酮(chlormadinone)(chlormadinone)和己和己酸孕酮酸孕酮(hydroxyprogesterone caproate)(hydroxyprogesterone caproate)等。等。第17頁/共56頁孕激素類藥孕激素類藥n n2、19-去甲睪丸酮類：由炔孕酮(ethisterone)衍生而來，如炔諾酮(norethisterone)、炔諾孕酮(norgestrel)、醋炔諾酮(norethisterone acetate)、雙醋炔諾酮(ethynodiol diacetate)等。這類藥除有孕激素作用外，還都具有輕微雄激素樣作用。17位添加

17、較長(zhǎng)酯鏈，可延緩破壞，起到長(zhǎng)效作用，其典型例子除17-羥孕酮類的己酸孕酮外，19-去甲睪丸酮類的庚酸炔諾酮亦是如此。第18頁/共56頁【藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)】n n黃體酮在胃腸道及肝破壞失效，需注射或舌下給藥。血漿t1/2僅15min。其衍生物口服有效，且代謝較慢，17位帶酯鏈的往往制成油劑或微晶體混懸劑作肌內(nèi)注射，延緩吸收，起長(zhǎng)效作用。第19頁/共56頁【作用作用】n n1、生殖系統(tǒng)：主要為助孕、安胎作用。在月經(jīng)后期，在雌激素使子宮內(nèi)膜增生的基礎(chǔ)上，孕激素則進(jìn)一步使子宮內(nèi)膜腺體生長(zhǎng)與分支，內(nèi)膜充血、增厚。由增殖期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢瑸槭芫阎埠团咛グl(fā)育做好準(zhǔn)備，有利于著床后胚胎繼續(xù)發(fā)育。在行經(jīng)期，可使子

18、宮內(nèi)膜全部脫落，避免因脫落不全造成的出血。在妊娠期，能降低子宮肌對(duì)垂體后葉縮宮素的敏感性，抑制子宮活動(dòng)，使胎兒安全生長(zhǎng)。第20頁/共56頁【作用作用】n n2、乳腺：促進(jìn)腺泡生長(zhǎng)，為哺乳做準(zhǔn)備。n n3、神經(jīng)內(nèi)分泌：生理量孕激素降低下丘腦GnRH分泌神經(jīng)元脈沖活動(dòng)頻率，增加LH每次釋放量。但大劑量孕激素使LH分泌減少，起到抑制排卵的作用。第21頁/共56頁n n4 4、影響下生腦體溫調(diào)節(jié)中樞，產(chǎn)生輕度升溫作用：月經(jīng)周期中期、影響下生腦體溫調(diào)節(jié)中樞，產(chǎn)生輕度升溫作用：月經(jīng)周期中期排卵時(shí)體溫較平時(shí)約高排卵時(shí)體溫較平時(shí)約高0 05656持續(xù)到月經(jīng)來臨，此作用與孕激素持續(xù)到月經(jīng)來臨，此作用與孕激素密切

19、相關(guān)。密切相關(guān)。n n5 5、對(duì)代謝的影響：為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)藥物代謝；對(duì)抗醛固、對(duì)代謝的影響：為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)藥物代謝；對(duì)抗醛固酮，促進(jìn)鈉氯排泄；促進(jìn)蛋白分解代謝，增加尿素氮的排泄。酮，促進(jìn)鈉氯排泄；促進(jìn)蛋白分解代謝，增加尿素氮的排泄。n n6 6、呼吸：可增加每分鐘通氣量，降低肺泡、呼吸：可增加每分鐘通氣量，降低肺泡CO2CO2分壓。分壓。第22頁/共56頁【應(yīng)用應(yīng)用】n n1 1、先兆性及習(xí)慣性流產(chǎn)：主要利用孕激素的安胎作用，用于習(xí)慣、先兆性及習(xí)慣性流產(chǎn)：主要利用孕激素的安胎作用，用于習(xí)慣性流產(chǎn)的效果不及先兆性流產(chǎn)。性流產(chǎn)的效果不及先兆性流產(chǎn)。19-19-去甲基睪丸酮類有雄激素

20、作用，去甲基睪丸酮類有雄激素作用，會(huì)致女性胎兒男性化。會(huì)致女性胎兒男性化。n n2 2、功能性子宮出血：治療因孕激素不足子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，而致、功能性子宮出血：治療因孕激素不足子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，而致的不規(guī)則剝脫，或者因雌激素持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜，增生過甚所引的不規(guī)則剝脫，或者因雌激素持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜，增生過甚所引起的子宮出血。起的子宮出血。第23頁/共56頁【應(yīng)用應(yīng)用】n n3 3、閉經(jīng)的診斷與治療、閉經(jīng)的診斷與治療n n4 4、原發(fā)性痛經(jīng)：痛經(jīng)是因?yàn)辄S體酮促使子宮內(nèi)膜合成、原發(fā)性痛經(jīng)：痛經(jīng)是因?yàn)辄S體酮促使子宮內(nèi)膜合成PGF2PGF2后者后者刺激子宮肌發(fā)生痙攣性收縮所致。刺激子宮肌發(fā)生痙攣性收縮所

21、致。19-19-去甲基睪丸酮類孕激素可抑去甲基睪丸酮類孕激素可抑制黃體相黃體分泌，從而減輕痛經(jīng)。制黃體相黃體分泌，從而減輕痛經(jīng)。n n5 5、子宮內(nèi)膜異位癥：在劑量可使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，以治療子宮、子宮內(nèi)膜異位癥：在劑量可使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，以治療子宮內(nèi)膜異位及子宮內(nèi)膜腺癌。內(nèi)膜異位及子宮內(nèi)膜腺癌。n n6 6、良性前列腺肥大及前列腺癌：反饋性抑制垂體前葉分泌促性腺、良性前列腺肥大及前列腺癌：反饋性抑制垂體前葉分泌促性腺激素，從而減少睪丸素分泌，治療前列腺肥大和前列腺癌。激素，從而減少睪丸素分泌，治療前列腺肥大和前列腺癌。第24頁/共56頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n偶見惡心、嘔吐及頭痛或乳房脹

22、痛；長(zhǎng)期使用易發(fā)生陰道真菌感染。19-去甲基睪丸酮類因在肝中代謝慢，大劑量使用可致肝功能障礙。第25頁/共56頁三、抗雌激素類藥三、抗雌激素類藥n n 氯米酚（clomiphene)為三苯乙烯衍生物，其結(jié)構(gòu)與己烯雌酚相似，可在下丘腦水平競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體而陰斷雌二醇的負(fù)反饋?zhàn)饔茫龠M(jìn)垂體前葉分泌促性腺激素，從而誘使排卵。它有較強(qiáng)的抗雌激素活性和微弱的雌激素作用。第26頁/共56頁 氯米酚的應(yīng)用氯米酚的應(yīng)用n n可用于不孕，閉經(jīng)和功能性子宮出血等，也用于乳房纖維素性疾病和晚期乳癌，連續(xù)服用大劑量可引起卵巢肥大，婦科腫瘤患者和肝、腎功能不全者禁用。第27頁/共56頁三苯氧胺三苯氧胺n n三苯氧胺（ta

23、moxifen)為雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，能與乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，損害須依賴雌激素才能持續(xù)生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞；還對(duì)蛋白激酶c有特異性抑制作用。后者則與腫瘤密切相關(guān)。多用于絕經(jīng)期后進(jìn)行性乳癌的治療。第28頁/共56頁四、雄激素類藥四、雄激素類藥n n天然雄激素主要為睪丸酮，主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，腎上腺皮質(zhì)、卵巢和胎盤也有少量分泌。天然雄激素以睪丸酮的活性最強(qiáng)，是真正的睪丸激素，已能人工合成。臨床應(yīng)用的系人工合成的睪丸酮及其衍生物如甲基睪丸酮、丙酸睪丸素、及苯乙酸睪丸素等。第29頁/共56頁【藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)】n n睪丸酮口服易吸收，但因易被肝代謝而無效，臨床多用其油溶液作肌注。其酯化衍生物吸

24、收緩慢，作用強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng)；其烷基衍生物不易被肝破壞，口服效果良好。第30頁/共56頁【作用機(jī)理作用機(jī)理】n n睪丸酮在靶組織內(nèi)經(jīng)甾體5還原酶作用，可變成活性更強(qiáng)的二氫睪丸酮。睪丸酮或二氫睪丸酮可與細(xì)胞內(nèi)蛋白受體結(jié)合成復(fù)合物，再與核內(nèi)染色體上特異性激素調(diào)節(jié)成分相聯(lián)，增加特異性RNA和蛋白質(zhì)的合成，從而產(chǎn)生一系列作用，其主要作用如下：第31頁/共56頁作用作用n n1、青春期促進(jìn)男性生殖器管發(fā)育和副性征的出現(xiàn)，維持男性生殖器宮的功能，促進(jìn)精子的生成。n n2、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝，同時(shí)減少蛋白質(zhì)和氨基酸的分解，減少尿素的生成造成正氮平衡。n n3、有使鈣、磷潴留促進(jìn)骨質(zhì)形成的作用。第32頁/共56

25、頁作用作用n n4、刺激骨髓造血功能，特別是刺激紅細(xì)胞的生成。n n5、大劑量雄激素有對(duì)抗雌激素的作用，且有抑制垂體分泌促性腺激素的作用。n n6、促進(jìn)免疫球蛋白合成，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和抗感染能力。尚有糖皮質(zhì)激素樣抗炎作用。第33頁/共56頁【用途用途】n n1 1、補(bǔ)充不足：睪丸功能不全，如無睪癥或類無睪癥。、補(bǔ)充不足：睪丸功能不全，如無睪癥或類無睪癥。n n2 2、功能性子宮出血、功能性子宮出血n n3 3、絕經(jīng)期綜合征及子宮肌瘤、絕經(jīng)期綜合征及子宮肌瘤n n4 4、遷移性乳腺癌和卵巢癌、遷移性乳腺癌和卵巢癌n n5 5、用于貧血、再生障礙性貧血、手術(shù)后或各種長(zhǎng)期消耗性慢性疾、用于貧血、再

26、生障礙性貧血、手術(shù)后或各種長(zhǎng)期消耗性慢性疾病以及老年性骨質(zhì)疏松等病以及老年性骨質(zhì)疏松等 第34頁/共56頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n1、女性病人久用可致痤瘡、多毛、聲音變粗、乳腺退化、性欲改變等男性化現(xiàn)象。本品可使男性性欲亢進(jìn)，但久用可致睪丸萎縮，精子生成受抑。n n2、17位有烷基取代者易引起黃疸，應(yīng)用中若發(fā)現(xiàn)黃疸或肝功能異常，則應(yīng)停藥。n n3、孕婦及前列腺癌患者禁用。因有水鈉潴留作用，故對(duì)腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力衰竭者慎用。第35頁/共56頁五、同化激素五、同化激素n n將睪丸素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，使其雄性激素活性大大減弱而蛋白質(zhì)同化作用保留或增強(qiáng)，即為同化激素，主要有苯丙酸諾龍、癸酸諾

27、龍、去氫甲基睪丸素、康力龍和康復(fù)龍等第36頁/共56頁五、同化激素五、同化激素n n 本類藥物主要用于蛋白質(zhì)吸收和合成不足，或分解亢進(jìn)、損失過多的病例，如營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、再生障礙性貧血、嚴(yán)重?zé)齻?、腫瘤化療期、手術(shù)后恢復(fù)期、骨折不易愈合、老年性骨質(zhì)疏松和慢性消耗性疾病等。服用時(shí)應(yīng)增加服用蛋白質(zhì)。長(zhǎng)期使用，也能產(chǎn)生雄激素樣的不良反應(yīng)，女性病人可出現(xiàn)輕微男性化現(xiàn)象，并可引起水鈉潴留。第37頁/共56頁五、同化激素五、同化激素n n有時(shí)可引起肝內(nèi)毛細(xì)膽管膽汁淤積而致黃疸。腎炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕婦及前列腺癌患者禁用。有些運(yùn)動(dòng)員不顧體育競(jìng)賽中的嚴(yán)厲禁止，應(yīng)用同化激素以提高訓(xùn)練效果和競(jìng)賽成績(jī)，

28、甚者服藥量達(dá)通常治療量的100倍，這種做法對(duì)比賽是嚴(yán)重違規(guī)行為，對(duì)個(gè)人身體健康亦是危險(xiǎn)的。第38頁/共56頁第二節(jié)第二節(jié)避孕藥避孕藥n n 計(jì)劃生育是我國(guó)的一項(xiàng)基本國(guó)策。藥物避孕是控制生育的主要方法之一。生殖過程包括精子和卵子的形成和成熟、排卵、受精、著床以及胚胎發(fā)育等許多階段。阻斷其任何一個(gè)階段都可以達(dá)到避孕和終止妊娠的目的。第39頁/共56頁一、女用避孕藥一、女用避孕藥n n 現(xiàn)在所用避孕藥最主要的是以甾體類的雌激素和孕激素作女性避孕藥。n n【避孕機(jī)制】女性避孕藥的作用機(jī)制主要有三點(diǎn)：第40頁/共56頁【避孕機(jī)制避孕機(jī)制】n n1、抑制排卵卵巢中卵泡的成熟和排卵，需要有FSH和LH的共同

29、作用。給與外源性雌激素和孕激素，主在利用負(fù)反饋?zhàn)饔茫种葡虑鹉X-垂體系統(tǒng)的功能，抑制下丘腦分泌GnRH，使垂體前葉分泌FSH和LH減少，F(xiàn)SH的缺乏可使卵泡不能發(fā)育和成熟，LH的減少又使排卵前必須的LH的突發(fā)性分泌不能形成，從而抑制排卵。一些雌激素加孕激素的復(fù)方制劑，主要靠此機(jī)制。代表制劑有口服避孕片0號(hào)、1號(hào)、2號(hào)、復(fù)方己酸孕酮注射液等。此類制劑避孕效果可達(dá)99%以上。第41頁/共56頁【避孕機(jī)制避孕機(jī)制】n n2 2、改變宮頸粘液性質(zhì)、改變宮頸粘液性質(zhì)孕激素可使宮頸的粘孕激素可使宮頸的粘液成分改變，使之變粘，量亦變少，從而起液成分改變，使之變粘，量亦變少，從而起到阻止精子進(jìn)入宮腔，不利于精

30、子存活的作到阻止精子進(jìn)入宮腔，不利于精子存活的作用。單用低劑量孕激素避孕，主要是此作用用。單用低劑量孕激素避孕，主要是此作用機(jī)制，但避孕效果較差。機(jī)制，但避孕效果較差。n n3 3、改變子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，使之不利于受精卵著、改變子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，使之不利于受精卵著床床抗著床避孕藥（亦稱探親避孕藥）主要可抗著床避孕藥（亦稱探親避孕藥）主要可干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育轉(zhuǎn)化，使腺體提早干擾子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育轉(zhuǎn)化，使腺體提早分泌和衰竭，內(nèi)膜變薄、萎縮退化，不利于分泌和衰竭，內(nèi)膜變薄、萎縮退化，不利于受精卵著床。屬這類的藥物有雙炔失碳酯、受精卵著床。屬這類的藥物有雙炔失碳酯、大劑量孕激素類如炔諾酮、甲地孕酮、醋炔大

31、劑量孕激素類如炔諾酮、甲地孕酮、醋炔醚等。這類藥在月經(jīng)周期任一時(shí)期服用，都醚等。這類藥在月經(jīng)周期任一時(shí)期服用，都可影響受精卵著床可影響受精卵著床第42頁/共56頁【避孕機(jī)制避孕機(jī)制】n n4、改變輸卵管功能雌激素有增強(qiáng)輸卵管節(jié)律性收縮的作用，孕激素則相反。避孕藥改變了正常月經(jīng)周期內(nèi)的雌激素和孕激素的水平，從而影響了輸卵管的正常收縮，使受精卵運(yùn)行速度改變，不能按時(shí)達(dá)子宮而難以植入受孕。第43頁/共56頁【不良反應(yīng)幾及注意事項(xiàng)不良反應(yīng)幾及注意事項(xiàng)不良反應(yīng)幾及注意事項(xiàng)不良反應(yīng)幾及注意事項(xiàng)】n n1、類早孕反應(yīng)n n2、突破性出血n n3、久服后部分人可出現(xiàn)經(jīng)量減少，經(jīng)期偏短，如連續(xù)兩個(gè)月閉經(jīng)，應(yīng)停藥

32、。n n4、凝血功能亢進(jìn)，血栓栓塞性疾病危險(xiǎn)增加。n n5、少數(shù)人可產(chǎn)生面部黃褐斑。n n6、乳汁減少，還可通過乳汁影響胎兒，故乳母不宜服用。n n7、凡患有急慢性肝病、腎炎、糖尿病、心臟病、嚴(yán)重高血壓者，均不宜服用第44頁/共56頁【藥物相互作用藥物相互作用】n n肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、撲癇酮、利福平甲丙氨酯、氯氮卓等可加速甾體避孕藥的代謝；長(zhǎng)期口服廣譜抗生素可因腸道菌叢減少而抑制腸道中雌激素結(jié)合物水解，妨礙雌激素在腸道重吸收和腸肝循環(huán)，使其血藥濃度下降；雌激素類可降低雙香豆素類抗凝血作用；避孕藥可使三環(huán)類抗抑郁藥代謝減慢。第45頁/共56頁【常用制劑常用制劑】n n1、短效口服孕

33、藥主要有口服避孕片0號(hào)、復(fù)方炔諾酮片、復(fù)方甲地孕酮片和復(fù)方炔諾孕酮片。它們有抑制排卵、不利孕卵著床作用。于月經(jīng)周期第5日開始，每晚1片，連服22天，待下次月經(jīng)周期第5日再開始下1個(gè)月的服藥。第46頁/共56頁【常用制劑常用制劑】n n2、長(zhǎng)效避孕口服藥由炔雌醚與不同孕激素類組成，如復(fù)方氯地孕酮片、復(fù)方次甲氯地孕酮片、長(zhǎng)效復(fù)方炔諾孕酮片。每月服1次，成功率為98.3%。來月經(jīng)第5天服1片，最初2次間隔20天，以后每月服1次，每次1片。第47頁/共56頁【常用制劑常用制劑】n n3 3、長(zhǎng)效注射避孕藥、長(zhǎng)效注射避孕藥如復(fù)方己酸孕酮注射液，首次于月經(jīng)第如復(fù)方己酸孕酮注射液，首次于月經(jīng)第5 5天肌注天

34、肌注2 2支，以后每月支，以后每月1 1次，于月經(jīng)來潮后次，于月經(jīng)來潮后10121012天注射天注射1 1支。支。n n4 4、探親避孕藥、探親避孕藥主要有炔諾酮片、甲地孕酮片和復(fù)方雙炔失碳主要有炔諾酮片、甲地孕酮片和復(fù)方雙炔失碳酯片。一般于同居當(dāng)晚或事后服酯片。一般于同居當(dāng)晚或事后服1 1片，以后每晚片，以后每晚1 1片，連服片，連服1414日。日。同居超過半個(gè)月，宜改口服避孕片同居超過半個(gè)月，宜改口服避孕片1 1號(hào)或號(hào)或2 2號(hào)。號(hào)。第48頁/共56頁【常用制劑常用制劑】n n5、埋植劑用己內(nèi)酯小管，裝入70mg炔諾孕酮，形成棒狀物，在臂內(nèi)側(cè)或左肩胛部植入皮下。n n6、多相制劑為使用藥者

35、的激素水平近似正常月經(jīng)水平，減少經(jīng)期出血發(fā)生，近年研制出炔諾酮雙相片、三相片和炔諾孕酮三相片。第49頁/共56頁二、抗早期及中期妊娠藥二、抗早期及中期妊娠藥n n 避孕失敗可用刮宮、電吸等手段進(jìn)行人工流產(chǎn)，亦可用流產(chǎn)藥終止妊娠。流產(chǎn)藥主要有米非司酮、前列腺素類和天花粉等。第50頁/共56頁1、米非司酮（、米非司酮（mifepristone)n n 米司諾酮為強(qiáng)孕酮受體阻斷劑，與孕酮受體的親和力比黃體酮強(qiáng)5倍。它具有強(qiáng)抗孕激素活性、抗糖皮質(zhì)激素活性及弱抗雄激素活性，無雌激素和鹽皮質(zhì)激素活性。它能拮抗孕酮維持妊娠的作用，在多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物終止妊娠。第51頁/共56頁作用機(jī)制作用機(jī)制n n 其作用機(jī)制主

36、要是競(jìng)爭(zhēng)性與孕酮受體的孕酮結(jié)合區(qū)結(jié)合，影響受體活化，使DNA的轉(zhuǎn)錄受阻。它是一種非手術(shù)性抗早孕藥，其抗早孕的作用部位在子宮蛻膜，降低孕酮受體的親和力，減少孕酮受體的數(shù)目。它使子宮收縮加強(qiáng)，增加PG合成，減少PG分解，增加子宮肌對(duì)PG的敏感性，并使子宮收縮同步化，以及軟化和擴(kuò)張子宮頸。第52頁/共56頁用途用途n n它主要用于終止早期妊娠。單用本品的完全流產(chǎn)率較低，約它主要用于終止早期妊娠。單用本品的完全流產(chǎn)率較低，約60%60%左右。合用合成的左右。合用合成的PGPG制劑可提高完全流產(chǎn)率，降低副作用。本品制劑可提高完全流產(chǎn)率，降低副作用。本品與米索前列醇的序貫給藥方案是目前終止早期妊娠的最佳方

37、案，與米索前列醇的序貫給藥方案是目前終止早期妊娠的最佳方案，流產(chǎn)成功率達(dá)流產(chǎn)成功率達(dá)93%99%93%99%。由于本品的抗孕激素作用可阻斷排卵或。由于本品的抗孕激素作用可阻斷排卵或延緩子宮內(nèi)膜發(fā)育，可用作一次的避孕措施，這在緊急避孕的使延緩子宮內(nèi)膜發(fā)育，可用作一次的避孕措施，這在緊急避孕的使用中已顯示了很好的避孕效果。用中已顯示了很好的避孕效果。第53頁/共56頁藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)n n 本品口服易吸收，生物利用度約40%，口服后13h達(dá)血漿峰濃度。給予不同劑量后，血濃峰值并不與劑量呈線性關(guān)系，但血濃的平均潴留時(shí)間與劑量呈正相關(guān)，因此多次小劑量也能達(dá)到單次大劑量終止早孕成功率。在體內(nèi)經(jīng)二甲胺基去甲基和17丙炔基羥化后活性減弱。主要經(jīng)膽汁分泌，自糞便排出。t1/2為18h。第54頁/共56頁不良反應(yīng)不良反應(yīng)n n本品的不良反應(yīng)可有惡心、嘔吐、頭暈、腹痛等，應(yīng)注意不能與利福平、卡馬西平、灰黃霉素、巴比妥類、苯妥英鈉、非甾體抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等合用，以免產(chǎn)生藥物相互作用。第55頁/共56頁