交感神經(jīng)系統(tǒng)與B受體阻斷劑課件

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,,,*,,,,,,,,,,,,,,交感神經(jīng)系統(tǒng)與?-受體阻滯劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,概 要,交感神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制、受體和藥理特點(diǎn),,流行病學(xué)證據(jù),,?-受體阻滯劑在高血壓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù),,?-受體阻滯劑在冠心病和慢性心衰循證醫(yī)學(xué)證據(jù),,2005ESC和AHA/ACC慢性心衰指南,,2006中國專家共識(shí),,倍他樂克緩釋片中國研究結(jié)果和病例介紹,肥胖,高胰島素血癥,↑ 交感張力,結(jié)構(gòu)性肥厚,應(yīng)激,↑收縮力,↑心輸出量 = 高血壓,自動(dòng)調(diào)節(jié),↑外周阻力,內(nèi)皮衍化因子,早期

2、原發(fā)性高血壓的致病因素,↑腎素,↑血管緊張素-II,,腎上腺髓質(zhì)-----腎上腺素,,交感神經(jīng)末梢-----去甲腎上腺素,a,a,1,a,2,b,b,1,b,3,b,2,兒茶酚胺：腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺,交感神經(jīng)介質(zhì)及相應(yīng)受體,腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)（ Cruickshank JM. Eur Heart J 2000, 21(5):354-64 ,2004,25(15)1342-1357）,器官,主要受體,生理學(xué)效應(yīng),心肌,?1 > ?2,刺激收縮，加快心率,支氣管平滑肌,?2,支氣管擴(kuò)張,血管平滑肌,?1,血管收縮,,?2,血管收縮,,?2,血管擴(kuò)張,,?1,血管擴(kuò)張（冠

3、狀動(dòng)脈）,甲狀腺,?2,T4—T3轉(zhuǎn)化,胰腺（ ? -細(xì)胞）,?2,胰島素和糖元分泌,血小板,?2,聚集,脂肪組織,?2,抑制脂肪分解,,?2 > ?1,刺激脂肪分解,,?阻滯劑的藥理分類,英文藥名,中文藥名,,親脂程度,作用受體,IV,平均口服劑量,非選擇性,,,,,,,Propranolol,普萘洛爾,high,,?1, ?2,+,40-180mg, bid,Timolol,噻嗎洛爾,high,,?1, ?2,,50-40mg, bid,Sotalol,索他洛爾,low,,?1, ?2,+,,β1選擇性,,,,,,,Atenolol,阿替洛爾,low,,?1,+,25-100mg, qd

4、,Bisoprolol,比索洛爾,moderate,,?1,,2.5-10mg, qd,Metoprolol,美托洛爾,high,,?1,+,50-100mg, qd-bid,Esmolol,艾司洛爾,low,,?1,+,,α1 β選擇性,,,,,,,Carvedilol,卡維地洛,moderate,,α1 ?1 ?2,,3.125-50mg, bid,Labetalol,柳胺芐心啶,low,,α1 ?1 ?2,,200-800mg, bid,ESC Expert consensus document. Eur Heart J 2004, 25(15):1342-1362,,?-受體阻滯劑

5、的藥理學(xué)差異,三種主要差異,,- 心臟選擇性（?1）,,- 脂溶性,,- 內(nèi)在擬交感活性（ISA）,,,這些差異可表達(dá)為死亡率的高低,,- 親脂性 / 心臟選擇性 / 無ISA,?-阻滯劑的親脂性和長期心臟保護(hù)（一級預(yù)防試驗(yàn)）,試驗(yàn)名稱,藥物,親脂性,心臟保護(hù),Coope & Warrender,阿替洛爾,低,無,HAPPHY,阿替洛爾,低,無,IPPPSH,氧烯洛爾,中,不肯定,MRC,普萘洛爾,高,有,MRC-Elderly,阿替洛爾,低,無,MAPHY,美托洛爾,中,有,,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,,?-阻滯劑的親脂

6、性和長期心臟保護(hù)（二級預(yù)防試驗(yàn)）,試驗(yàn)名稱,藥物,親脂性,心臟保護(hù),BHAT,普萘洛爾,高,有,Hjalmarson et al,美托洛爾,中,有,Julian et al,索他洛爾,低,無,Norwegian Study Group,噻嗎洛爾,中,有,Olsson et al(五項(xiàng)試驗(yàn)匯總),美托洛爾,中,有,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,,為什么要用? -受體阻滯劑治療高血壓 ?,交感神經(jīng)張力增強(qiáng),,強(qiáng)大的臨床試驗(yàn)證據(jù),,大多數(shù)病人耐受良好,腎臟疾病,,糖尿病,,原發(fā)性高血壓,證據(jù)表明如下高血壓病人交感活性增強(qiáng):,Head

7、 GE Hypertension 2004;43:636 Joles JA Hypertension 2004;43:1,,Seals DR Diabetes 2004;53:276 Schlaich MP Hypertension 2004;43:169,應(yīng)激事件 – 防御反應(yīng),1. 導(dǎo)致迷走抑制 (中樞神經(jīng)系統(tǒng)),2. 增加交感張力 (心臟),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,b,1,b1,,,和,增加心室功能衰竭和猝死發(fā)生的危險(xiǎn)性,,降低心臟電穩(wěn)定性,心率 -,,收縮力 -,,收縮壓 -,,缺血發(fā)生,Wikstrand 17:165A,心理社會(huì)應(yīng)激 交感神經(jīng)激活,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心理社會(huì)應(yīng)激,血壓,心率,血流改變,,,內(nèi)皮細(xì)胞損傷,,血小板活化，生長因子釋放,,血管壁通透性增加,,膽固醇積聚增加,內(nèi)皮細(xì)胞,,損傷,血小板

9、活化,,(PDGF),脂質(zhì)運(yùn)輸,平滑肌細(xì)胞和,,纖維組織增生,膽固醇堆積,,泡沫細(xì)胞形成,動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)展,,,加快動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展,0,0.5,1,斑塊面積,,mm2,,,,,社會(huì)關(guān)系,,穩(wěn)定,下屬,支配者,心理社會(huì)應(yīng)激和β 受體阻滯劑對冠脈粥樣硬化的影響 - Cynemolgus Monkeys,Kaplan et al. Circulation 1987;76:1364-1372. Kaplan 896: 145-161.,p<0.05,心理社會(huì),,應(yīng)激,社會(huì)關(guān)系,,穩(wěn)定,心理社會(huì),,應(yīng)激,0,0.5,1,心理社會(huì)應(yīng)激,,β 受體阻滯劑,,普萘洛爾,p<0.05,,,心理社會(huì),,應(yīng)激,

10、,,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,去甲腎上腺素釋放增加,肌肉交感興奮,高血壓時(shí)交感活性增加,,,,,,,,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP,,(mmHg),B,A,48 y.o.female,,BP:107/58 mmHg,,MSNA:32 bursts per min,,45 bursts per 100 hb,49 y.o.female,,BP:148/102 mmHg,,MSNA:42 bursts per min,,77 bursts per 100 hb,150,100,50,p < 0.01,MSNA (b

11、ursts / 100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A,800,600,400,200,0,Total body NE spillover (ng/min),Cardiac NE spillover (ng/min),Ronal NE spillover (ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,心率增快是心血管病危險(xiǎn)性的標(biāo)志,大量證據(jù)表明: 心率過快是交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過高有意義的指標(biāo)，也是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展和死亡強(qiáng)有力的預(yù)測因素；尤其在男性中，是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的危險(xiǎn)因素，而且也可起到預(yù)警作用。,,心率過快可引起：,,胰島素抵抗?,,左心室肥厚,,室性心律失常的閾值?,,易出現(xiàn)冠脈栓塞,Medalie JH, et al. J Chronic Dis 1973; 26:329-349,以色列公務(wù)員研究：心率與心肌梗死危險(xiǎn),10 000,名以色列男子隨訪五年,Framingham：心率與死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J

13、 1993; 125:1148-1154,高血壓一級預(yù)防,倍他樂克降壓的一級預(yù)防試驗(yàn)（MAPHY）,多中心隨機(jī)、開放、對照、平行組研究,,,11國66家醫(yī)院參加（1975年設(shè)計(jì)，1987年終止）,,,3234例 40~64 歲男性門診高血壓患者,,美托洛爾組（平均174mg/d）,,利尿劑組（氫氯噻嗪46mg/d or 芐氟噻嗪4.4mg/d）,,,治療目標(biāo)：DBP<95mmHg（可加其他降壓藥）,,,隨訪平均4.16年（至少842天或隨訪至死亡）,,一級預(yù)防 - MAPHY,利尿劑,美托洛爾,p=0.028,隨訪時(shí)間，年,5,10,0,累計(jì)死亡數(shù),90,50,0,累計(jì)死亡數(shù),50,40,0

14、,20,70,30,20,10,總死亡率,心血管猝死,利尿劑,美托洛爾,p=0.017,隨訪時(shí)間，年,5,10,0,Olsson G et al,,Am J Hypertens 1991,Wikstrand J et al,,JAMA 1988,危險(xiǎn)性降低,22%,,,危險(xiǎn)性降低,30%,,,一級預(yù)防 – MAPHY致死性＋非致死性事件 (至首次事件發(fā)生時(shí)間),冠脈事件,累計(jì)事件數(shù),160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,卒中事件,危險(xiǎn)性降低 24%,利尿劑,美托洛爾,p=0.0010,利尿劑,美托洛爾,隨訪時(shí)間，年,Wikstrand et al, Hyp

15、ertension 1991;17;579-88,,高血壓二級預(yù)防,哪些高血壓患者需要特別考慮β 受體阻滯劑,心梗后患者,,糖尿病患者,,左心室肥厚患者,,左心室功能不全患者,,心衰患者,,室上性和室性心律失常,動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥 – 斯德哥爾摩高血壓人群心梗后研究,12,40,60,%,安慰劑,,(+ 利尿劑),p<0.01,美托洛爾 CR/XL,24,36,月份,20,累計(jì)發(fā)生率,主要并發(fā)癥,,再梗死,,卒中,,冠脈旁路,,截肢,,死亡,Olsson et al, Acta Med Scand 1986; 220:33-38,β-保護(hù)伴高血壓的2型糖尿病患者,β受體阻滯劑/非糖尿病,,

16、β受體阻滯劑/糖尿病,,無β受體阻滯劑/非糖尿病,,無β受體阻滯劑/糖尿病,生存者(10%),時(shí)間（天數(shù)）,100,90,80,0,0,60,120,180,240,300,360,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11,β 受體阻滯劑治療缺血性心臟病的合并糖尿病患者非常有效,,,,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對危險(xiǎn)性降低，%）,哥德堡美托洛爾試驗(yàn) 36 58,MIAMI研究 12 50,ISIS研究 15 22,Malmberg et al.

17、 29 69,急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低長期死亡率（相對危險(xiǎn)性降低，%）,Gundersen et al. 34 63,Kjekshus et al. 49 56,BHAT研究 25 35,The MERIT-HF Study Group,對心衰合并高血壓患者事后亞群分析,MERIT-HF研究,n = 1747,,占所有隨機(jī)分組病人44%,總死亡率,隨訪月份,百分比,0,3,6,9,12,15,18,20,15,10,5,0,安慰劑,美托洛爾 CR/XL,p = 0.0022 (調(diào)整后),危險(xiǎn)性降低 = 39%,,The M

18、ERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-07,對高血壓患者事后亞群分析,0,3,18,6,15,9,高血壓一級預(yù)防,利尿劑,美托洛爾,隨訪年數(shù),5,10,(p=0.017, n=3 234),MAPHY 研究,,危險(xiǎn)性降低 30%,累計(jì)數(shù)量.,美托洛爾組猝死危險(xiǎn)性降低,急性心肌梗死后,,二級預(yù)防,安慰劑,美托洛爾,(p=0.002, n=5 474),隨訪年數(shù),1,2,3,Follow-up Months,5個(gè)研究薈萃分析,,危險(xiǎn)性降低 42%,心力衰竭,安慰劑,美托洛爾,,CR/XL,6,12,18,(p=0.0002, n=3 991),MERI

19、T-HF 研究,,危險(xiǎn)性降低 41%,12,累計(jì)數(shù)量.,120,Olsson G et al,,Am J Hypertens 1991,Olsson G et al,,Eur Heart J 1992,MERIT-HF Study Group,,,Lancet 1999,累計(jì)百分比,50,European Heart Journal,June 2006,Vol 27,1341-1381,快速緩解癥狀,舌下含化或口含速效硝酸酯類,阿司匹林,70-150mg,qd,禁忌,,,如阿司匹林過敏,他汀,,,調(diào)整劑量至靶目標(biāo)血脂水平,,歐洲心臟病協(xié)會(huì)穩(wěn)定型心絞痛治療指南,ACEI,改善預(yù)后的治療,氯吡格雷

20、,,,,75mg,qd,換用其它他汀,,,或依折麥布聯(lián)合小劑量他汀,,,或其他的調(diào)脂藥物治療,禁忌,,,或不能耐受,β-,受體阻滯劑,,,心梗后,證據(jù)等級,,預(yù)后 癥狀,,,,- B,,,A,,,B,,,,A,,,B/C,,,A/B,,A A,European Heart Journal,2006 Vol11,緩解癥狀的治療,β-受體阻滯劑,,,未發(fā)生心梗,最大劑量治療后癥狀無改善,鈣離子拮抗劑或長效硝酸酯藥物,考慮進(jìn)行血運(yùn)重建,不能耐受(乏力等),,,或存有禁忌癥,鈣離子拮抗劑,或長效硝酸酯藥物,或K

21、通道開放劑或If通道阻滯劑,不能耐受,聯(lián)合CCB、硝酸酯藥物，或K通道開放劑,兩藥聯(lián)合仍不能改善癥狀,證據(jù)等級,,預(yù)后 癥狀,,B A,,,,,,,,- A/B,,,- B/C,,,,,,最大劑量治療后癥狀無改善,最大劑量治療后,,癥狀無改善,European Heart Journal,June 2006,Vol 27,1341-1381,European Heart Journal,2006 Vol11,Effect on,Beta-blocker,Calcium antagonist,Oral nitrate,Heart rate,↓,↑↓,↑,

22、Diastolic filling of coronary arteries,↑,—,—,Blood pressure,↓↓,↓↓,—,Rate pressure product,↓,—*,—,Relief of angina,yes,yes,variable,Blood flow(subendocardial ischemic area),↑,↓,variable,First-line treatment for angina pectoris,yes,no,no,Prevention of recurrent ventricular fibrillation,proven,no,no,P

23、revention of cardiac death,proven,no,no,Prevention of pain due to CAS,no,yes,variable,Prevention of death in patient with CAS,no,no,no,Beta-blockers:First-line Oral Drug Treatment in Angina,,Cardiac Drug Therapy,M.Gabriel Khan 2003,STEMI ?-阻滯劑治療,,（ACC/AHA Guidelines 2004）,? 無禁忌證的患者應(yīng)立即給予?-阻滯劑口服治療,,

24、不論是否同時(shí)接受溶栓治療或直接 PCI 治療,,（I類推薦、A級證據(jù)）,,? 除非有禁忌證或低危（心室功能正常或接近正常、,,再灌注成功、沒有明顯室性心律失常），所有,,STEMI 后的患者都應(yīng)該接受 ?-阻滯劑治療。,,這種治療是無限期的。（ I 類推薦、 A級證據(jù)）,STEMI：?-阻滯劑的相對禁忌證（ACC/AHA Guidelines 2004）,現(xiàn)有證據(jù)提示： ?-阻滯劑降低再梗死和死亡率的效益實(shí)際上超過其危險(xiǎn)，包括非活動(dòng)期輕度哮喘、胰島素依賴糖尿病、COPD、嚴(yán)重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者。,,上述患者使用?-阻滯劑時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)測，避免發(fā)生不良反應(yīng)。,,大多

25、數(shù)哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的 ?1-阻滯劑。,二級預(yù)防： ?-阻滯劑的受益人群（ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines ）,接受或未接受再灌注治療的患者,,病程早期或較遲開始接受?-阻滯劑治療的患者,,所有各種年齡組的患者,,高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能異常、室性心律失常、未接受再灌注治療的患者,,已經(jīng)接受冠狀動(dòng)脈重建治療（介入或搭橋手術(shù)）的患者，仍然需要長期?-阻滯劑治療；因?yàn)?-阻滯劑能夠進(jìn)一步降低死亡率。,心肌梗死后的二級預(yù)防：?-阻滯劑治療（ESC 2004 ?-阻滯劑專家共識(shí)）,適應(yīng)證,推薦級別,證據(jù)水平,所有無禁忌證患者，無限期使用,I,A,提高生

26、存率,I,A,預(yù)防再次心肌梗死,I,A,預(yù)防心臟猝死,I,A,預(yù)防和治療室性心律失常,IIa,B,?-受體阻滯劑在冠心病中的應(yīng)用從治療指南到臨床實(shí)踐(全部I類推薦),穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護(hù)心臟藥物,,不穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護(hù)心臟藥物,,急性心肌梗死患者必須使用的保護(hù)心臟藥物,,心肌梗死后患者必須長期使用的保護(hù)心臟藥物,,相對禁忌證患者也應(yīng)積極考慮使用，因?yàn)榈靡娉^危險(xiǎn),哥德堡美托洛爾研究(Goteborg Metoprolol Study)中,,美托洛爾減少了急性心梗和心梗后患者的死亡率,,前3個(gè)月治療期間累積死亡率,Herlitz J, et al. Am J Cardi

27、ol 1984; 53: 9D-14D,累積死亡數(shù),美托洛爾(n=698),安慰劑(n=697),時(shí)間(天),P<0.024,降低危險(xiǎn)率36％,70,,60,,50,,40,,30,,20,,10,,0,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90,斯德哥爾摩美托洛爾試驗(yàn)(Stockholm Metoprolol Study)中,,美托洛爾減少了,,心肌梗死存活者中心臟性猝死的累積發(fā)生率,Olsson G, et al. Am J Cardiol 1985; 5: 1428-1437,14,,12,,10,,8,,6,,4,,2,,0,4 8 12 16 20 24 28 32 3

28、6,累積死亡率(%),美托洛爾(9/154),安慰劑(21/147),時(shí)間(月),P<0.05,降低危險(xiǎn)率57％,急性心梗冠脈血運(yùn)重建術(shù)前應(yīng)用?-阻滯劑PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究薈萃分析,,,,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,,使用β受體阻滯劑n=1132,,未使用β受體阻滯劑n=1405,住院期間死亡率 %,P=0.0035,Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,,,主要心血管事件 %,P=0.027,Harjai KJ et al Am J Ca

29、rdiol 2003;91:655,急性心梗冠脈血運(yùn)重建術(shù)前應(yīng)用?-阻滯劑PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究薈萃分析,使用β受體阻滯劑n=1132,未使用β受體阻滯劑n=1405,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,,使用β受體阻滯劑,,未使用β受體阻滯劑,P<0.0001,Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655,并發(fā)癥發(fā)生率 %,急性心梗冠脈血運(yùn)重建術(shù)前應(yīng)用?-阻滯劑PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究薈萃分析,,,,0,0,5,1,1,5,2,2,5,,,Sharma SK

30、et al Circulation 2000;102:147,P=0.04,% 15 月隨訪時(shí)死亡率,冠脈介入前應(yīng)用?-阻滯劑具有心臟保護(hù)作用,術(shù)前使用β受體阻滯劑,術(shù)前未使用β受體阻滯劑,降低死亡率的新策略：MERIT-HF,MERIT-HF,慢性心力衰竭患者美托洛爾控釋劑的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn),1,Data unblinded by ISaC,,,,,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,隨訪月,百分率(%),安慰劑組,,p = 0.0062 (校正后),,p = 0.00009 (原始數(shù)據(jù)),美托洛爾組,危險(xiǎn)性降低= 34%,MERIT-HF

31、試驗(yàn)結(jié)果：總死亡率,0,3,6,9,12,15,18,21,,20,15,10,5,0,48,MERIT-HF, AHA nov 98,最大規(guī)模的?-阻滯劑治療心力衰竭臨床試驗(yàn),,療效顯著而提前終止試驗(yàn)（平均隨訪1年）,,美托洛爾組總死亡率降低34%（p=0.00009）,,美托洛爾組心血管病死亡率降低38%（p=0.00003）,,美托洛爾組猝死率降低41%（p=0.0002）,,美托洛爾組心衰惡化致死率降低49%（p=0.0023）,,美托洛爾耐受性良好，停藥率與安慰劑相似,,,,MERIT-HF 試驗(yàn)結(jié)果：結(jié)論,,MERIT-HF Study Group. Lancet 1999,

32、353(9169):2001-7,49,MERIT-HF, AHA nov 98,,β受體阻滯劑應(yīng)用時(shí)的監(jiān)測,低血壓：,,特別是有?阻滯作用的制劑易于發(fā)生，一般在首劑或加量的24~48小時(shí)內(nèi)發(fā)生?？蓪CE抑制劑或擴(kuò)血管劑減量或與b阻滯劑在每日不同時(shí)間應(yīng)用。一般不將利尿劑減量。,,液體潴留和心衰惡化：,,常在起始治療3~5天體重增加，如不處理，1~2周后常致心衰惡化。應(yīng)告知病人每日秤體重，如有增加，立即加大利尿劑用量。,,心動(dòng)過緩和房室阻滯：,,和β阻滯劑劑量大小成正比。如：心率<55次/分，或出現(xiàn)II、III度房室阻滯，應(yīng)將β阻滯劑減量,,β受體阻滯劑應(yīng)用時(shí)的監(jiān)測,應(yīng)避免突然撤藥，因可引起病

33、情顯著惡化,,如在β受體阻滯劑用藥期間，心衰有輕或中度加重:,,首先應(yīng)調(diào)整利尿劑和ACE抑制劑用量，以達(dá)到臨床穩(wěn)定,,如病情惡化需靜脈用藥時(shí): 可將β受體阻滯劑暫時(shí)減量或停用,,但應(yīng)盡量避免停用，以免產(chǎn)生反跳,,減量過程也應(yīng)緩慢，每2-4天減一次量，2周內(nèi)減完,,病情穩(wěn)定后再加量或繼續(xù)應(yīng)用,,如需靜脈應(yīng)用正性肌力藥時(shí):,,磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動(dòng)劑為合適,,因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。,,心衰病人?-,受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南,(1),誰用？何時(shí)用?,,適應(yīng)證:,,Potentially all patients with stable mild and moderate HF;

34、patients with severe HF should be referred for specialist advice,,1st line treatment (along with ACE inhibitors) in patients with stable NYHA Class II –III HF; start as early as possible in course of disease,,禁忌證:,,Asthma,,Cautions/seek specialist advice:,,Severe (NYHA Class IV) HF,,Current or recen

35、t (<4 weeks) exacerbation of HF e.g., hospital admission with worsening HF,,Heart block or heart rate <60/min,,Persisting signs of congestion, hypotension/low blood pressure (systolic<90 mmHg), raised jugular venous pressure, ascites, marked peripheral oedema,,Drug interactions to look out for:,,Ver

36、apamil/diltiazem (should be discontinued)**,,Digoxin, amiodarone,,McMurray et al EJHF 2005，7：710-721,,心衰病人?-,受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南,(2),那兒?,,In the community in stable patients (NYHA Class IV/severe HF patients should be referred for specialist advice),,Not in unstable patients hospitalised with worsening HF,,

37、Other exceptions – see Cautions/seek specialist advice,,,何種?- 受體阻滯及劑量?,,Starting dose (mg) Target dose (mg),,比索洛爾 1.25 once daily 10 once daily,,卡維地洛 3.125 twice daily

38、 25– 50 twice daily,,美托洛爾CR/XL 12.5–25 once daily 200 once daily*,,奈必洛爾 1.25 once daily 10 mg once daily,,,,McMurray et al EJHF 2005，7：710-721,,心衰病人?- 受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南(3),如何使用?,,,Start with a low dose (see

39、 above),,,Double dose at not less than 2 weekly intervals,,,Aim for target dose (see above) or, failing that, the highest tolerated dose,,,Remember some beta-blocker is better than no beta-blocker,,,Monitor HR, BP, clinical status (symptoms, signs — especially signs of congestion, body weight),,,Che

40、ck blood chemistry 1 –2 weeks after initiation and 1 – 2 weeks after final dose titration,,,When to stop up-titration/reduce dose/stop treatment— see Problem solving,,,A specialist HF nurse may assist with patient education, follow-up (in person/by telephone), biochemical monitoring and dose up-titr

41、ation,,,,McMurray et al EJHF 2005，7：710-721,心衰病人?- 受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南(4),對病人的建議?,,Explain expected benefits (see Why?),,Treatment is given to improve symptoms, prevent worsening of HF leading to hospital admission and to increase survival,,Symptomatic improvement may develop slowly after starting treatment

42、, taking 3 –6 months or longer,,Temporary symptomatic deterioration may occur during initiation/up-titration phase; in long-term beta blockers improve well-being,,Advise patient to report deterioration (see Problem solving) and that deterioration (tiredness, fatigue, breathlessness) can usually be e

43、asily managed by adjustment of other medication; patients should be advised not to stop beta-blocker therapy without consulting their physician,,To detect and treat deterioration early, patients should be encouraged to weigh themselves daily (after waking, before dressing, after voiding, before eati

44、ng),,and to increase their diuretic dose should their weight increase, persistently (>2 days), by >1.5– 2.0 kg.***,,,McMurray et al EJHF 2005，7：710-721,心衰病人?- 受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南(5),解決問題,,Worsening symptoms/signs (e.g., increasing dyspnoea, fatigue, oedema,,,weight gain):,,If increasing congestion increase

45、dose of diuretic and/or halve dose of beta-blocker (if increasing diuretic doesn’t work),,If marked fatigue (and/or bradycardia—see below) halve dose of beta-blocker (rarely necessary),,Review patient in 1 –2 weeks; if not improved seek specialist advice,,If serious deterioration halve dose of beta-

46、blocker or stop this treatment (rarely necessary); seek specialist advice,,,Low heart rate:,,If <50 beats/min and worsening symptoms — halve dose beta-blocker or, if severe deterioration, stop beta-blocker (rarely necessary),,Review need for other heart rate slowing drugs e.g., digoxin, amiodarone,

47、 diltiazem/verapamil**,,,McMurray et al EJHF 2005，7：710-721,解決問題(continued),,Low heart rate (continued):,,Arrange ECG to exclude heart block,,Seek specialist advice,,,Asymptomatic low blood pressure:,,Does not usually require any change in therapy,,,Symptomatic hypotension:,,If dizziness, light-head

48、edness and/or confusion and a low blood pressure reconsider need for nitrates, calcium channel blockers** and other vasodilators,,If no signs/symptoms of congestion consider reducing diuretic dose or ACE inhibitor,,If these measures do not solve problem seek specialist advice,,,McMurray et al EJHF 2

49、005，7：710-721,,心衰病人?-,受體阻滯劑實(shí)際應(yīng)用指南,(6),卡維地洛,,n=696,安慰劑,,n=398,存活,天,0,50,100,150,200,250,300,350,400,危險(xiǎn)度下降=65%,p<0.001,Packer et al (1996),CIBIS-II Investigators (1999),比索洛爾,安慰劑,接收后的時(shí)間 (天),p<0.0001,存活,危險(xiǎn)度下降=34%,The MERIT-HF Study Group (1999),美國卡維地洛計(jì)劃,CIBIS-II研究,0.8,1.0,0.6,0,隨訪月,0,3,6,9,12,15,18,21,2

50、0,15,10,5,0,安慰劑,美托洛爾 CR,p=0.0062,危險(xiǎn)度下降=34%,MERIT-HF研究,月,0,0,3,6,9,12,15,18,21,100,90,80,60,70,卡維地洛,安慰劑,危險(xiǎn)度下降=35%,存活,Packer et al (2001),哥白尼（COPERNICUS）研究,p=0.00013,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,200,400,600,800,死亡率 (%),SENIORS研究全因死亡率或因CV入院,2,128名年齡>70歲且因CHF或LVEF<35%而入院的患者,HR 0.86 (0.74-0.99),Flather et

51、al, EHJ 2005,0,10,20,30,40,50,發(fā)生一次事件的比例,,%,0,6,12,18,24,30,研究的時(shí)間 (月),奈必洛爾,安慰劑,p=0.039,心衰中?受體阻斷的重新評估 2005,ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of CHF, EHJ 2005,建議使用?- 受體阻滯劑治療所有由缺血和非缺血原因所導(dǎo)致的穩(wěn)定型輕度、中度和重度的心力衰竭患者….在包括ACE抑制劑和利尿劑的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,,證據(jù)水平A，I級,,僅建議使用比索洛爾 、卡維地洛、美托洛爾CR 和奈必洛爾,,不建議使用酒石酸美托洛爾治療,常用?

52、受體阻滯劑治療冠心病的劑量,藥 物,劑 量,比索洛爾,10mg每日1次,卡維地洛,12.5~25mg每日2次,美托洛爾,50-100mg每日2次,—?受體阻滯劑在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國專家共識(shí)，2006年11月,?受體阻滯劑治療心力衰竭的常用劑量,藥 物,初始劑量（每日）,目標(biāo)劑量（每日）,比索洛爾,1.25mg, qd,10mg, qd,卡維地洛,3.125mg, bid,體重≦80kg，25mg, bid,,體重>80kg, 50mg, bid,緩釋琥珀酸美托洛爾,12.5-25mg, qd,200mg, qd,酒石酸美托洛

53、爾,6 .25mg, bid-tid,50mg, bid-tid,—?受體阻滯劑在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國專家共識(shí)，2006年11月,?受體阻滯劑 在高血壓治療中的強(qiáng)適應(yīng)征為高血壓合并心絞痛、心肌梗死后、冠脈高危險(xiǎn)患者、心力衰竭、伴有竇性心動(dòng)過速或心房顫動(dòng)等快速室上性心律失常，也適用于交感神經(jīng)興奮性高的年輕患者。,,雖然，有一系列臨床研究對比了?受體阻滯劑 與其它新型的降壓藥物，且多數(shù)研究結(jié)果提示新型降壓藥物可能優(yōu)于傳統(tǒng)?受體阻滯劑 ，但是需要注意的是這些研究中比較的是水溶性的?受體阻滯劑 阿替洛爾與新型降壓藥物，而且在死亡率終點(diǎn)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,?受體阻滯劑治療高血壓,—?受體阻滯劑

54、在心血管疾病臨床應(yīng)用的中國專家共識(shí)，2006年11月,緩釋倍他樂克的藥物釋放特點(diǎn),ZOK = Zero Order Kinetics,,零級動(dòng)力學(xué),美托洛爾普通 /緩釋 / 控釋制劑,劑型 美托洛爾鹽 釋藥持續(xù)時(shí)間,,普通片 酒石酸鹽 15 min,,緩釋片 酒石酸鹽 (Durules ?) 9 hr,,控釋片 琥珀酸鹽 ( ZOK ? ) 20 hr,普通、緩釋與控釋劑型的藥-時(shí)曲線,血藥濃度,零級控釋制劑,緩釋制劑,常規(guī)制劑,,,靶目標(biāo)劑量和最大耐受量,,,判定指標(biāo)：

55、,,心率：靜息心率 50-60次/分 或中等運(yùn)動(dòng)量如爬,,一層樓梯后心率增加不超過20次/分,,,?-受體阻斷效應(yīng)的絕對性,,藥物劑量的相對性,,,,長期用藥后的撤藥方法（特別是CHD者）,,劑量每周減半一次，降至25mg bid或最小量，,,至少維持10天后停藥,?-受體阻斷效應(yīng)與劑量,常見?-阻滯劑的臨床劑量,,,藥物名稱 常用劑量 血漿半衰期 用藥次數(shù),,范圍(mg/d) （hr） (次/天),,,氨酰心安 50 - 100 6 - 9

56、 1,,美托洛爾平片 50 -300 3 - 4 2,,美托洛爾緩釋片 50 - 300 3 - 4 1,,比索洛爾 5.0 - 10 10 - 11 1,,卡濰地洛 12.5 - 50 7 - 10 2,,索他洛爾

57、 160 – 320 7 - 18 1-2,,心得安 80 – 320 3 - 6 1-2,?1 -阻滯效應(yīng)的選擇性與藥物劑量和劑型 - 避免?1過度阻滯  - 維持?1阻滯選擇性  - 對血糖的影響（?2） - 對氣道阻力的影響（?2） - 對外周血管阻力的影響（?2）,?1-阻滯的選擇性、藥物

58、劑量與給藥方法,通過把單次劑量降至50mg并將日給藥次數(shù)增,,至3-4次，維護(hù)美托洛爾平片理想的選擇性,,?1-阻滯效應(yīng)并確保作用覆蓋整個(gè)24小時(shí),,,給藥次數(shù)增加導(dǎo)致依從性下降，病人須配合,,,控釋片一天一片即可達(dá)到上述狀態(tài),平片與緩釋片之間的劑量轉(zhuǎn)換,,,,,,按日總劑量相同原則進(jìn)行轉(zhuǎn)換,,,,普通倍他樂克:緩釋倍他樂克,,1:1,,琥珀酸美托洛爾與酒石酸美托洛爾劑量換算,酒石酸美托洛爾: 分子量 684.82,2個(gè)氧原子: 2?16 = 32 ， 占原子量 32/684.82 ? 5%,琥珀酸美托洛爾等摩爾劑量,,= 0.95 ?酒石酸美托洛爾劑量,酒石酸美托洛爾

59、 琥珀酸美托洛爾,,,50 mg 47.5 mg,,100 mg 95 mg,Betaloc ZOK? 四期臨床研究總結(jié),研究目的,進(jìn)一步驗(yàn)證琥珀酸美托洛爾緩釋片在中國輕、中度高血壓患者的療效和安全性，進(jìn)行本四期臨床研究。,研究人員,研究單位 主要研究者,,北京高血壓聯(lián)盟研究所（組長單位） 劉力生,,北京大學(xué)人民醫(yī)院

60、 孫寧玲,,北京安貞醫(yī)院 周玉杰,,北京301醫(yī)院 李小鷹,,北京協(xié)和醫(yī)院 朱文玲,,上海市第一人民醫(yī)院

61、 戴秋艷,,上海第六人民醫(yī)院 魏 盟,,南京軍區(qū)總醫(yī)院 江時(shí)森,,南京鼓樓醫(yī)院 徐 標(biāo),,浙江大學(xué)一附院

62、 陳君柱,,浙江大學(xué)二附院 徐 耕,,中山大學(xué)第一醫(yī)院 董吁鋼,,廣州市第一人民醫(yī)院 李廣鐮,,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)一附院 李為民,,沈陽軍區(qū)總醫(yī)院

63、 韓雅玲,研究時(shí)間,開始時(shí)間：2005年10月17日,,（第一例受試者入選日期）,,結(jié)束時(shí)間：2006年 4 月7 日,,（最后一例受試者結(jié)束日期）,,計(jì)劃入選300例，實(shí)際入選310例,研究設(shè)計(jì),多中心、開放、單組的臨床研究,,入組標(biāo)準(zhǔn),,1.簽署書面知情同意書。,,2.18-70歲的男性或女性病人。,,3.新近診斷且尚未用藥的或2周內(nèi)未曾使用降壓藥物的輕、中度的原發(fā)性高血壓患者，平均90mmHg?SiDBP<110mmHg，且平均SiSBP<180mmHg（坐位血壓指患者下次服藥前安靜休息5分鐘后于坐位所測的血壓

64、）。,研究設(shè)計(jì),排除標(biāo)準(zhǔn),,符合以下任何一條者，必須排除出本研究：,,1．已知或懷疑繼發(fā)性高血壓。,,2．靜息心率低于55次/分。,,3．病態(tài)竇房結(jié)綜合癥。,,4．P-R間期超過0.24秒的I度房室傳導(dǎo)阻滯，II、,,III度房室傳導(dǎo)阻滯。,,5．非穩(wěn)定、失代償?shù)男牧λソ摺?研究設(shè)計(jì),排除標(biāo)準(zhǔn),,6.不穩(wěn)定性心絞痛，3個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死或行經(jīng)皮冠 脈腔內(nèi)成形術(shù)或心臟外科手術(shù)。,,7.有臨床意義的瓣膜病。,,8.哮喘或重度慢性阻塞性肺部疾?。‵EV1/FVC<70%,FEV1<30%預(yù)計(jì)值，或FEV1<50%預(yù)計(jì)值伴呼吸衰竭或右心衰的臨床表現(xiàn)）。,,9.1型糖尿病。,,,,研究設(shè)計(jì),排除標(biāo)準(zhǔn),

65、,10.FPG>180mg/dl (9.99 mmol/L)或 HbA1c>9%,,或已知過去5年內(nèi)曾有糖尿病酮癥酸中毒的2型糖尿病。,,11.未經(jīng)控制的重度高血壓患者，即在任何時(shí)間出現(xiàn)靜,,息坐位舒張壓≥110mmHg或收縮壓≥180mmHg。,,12. ALT、AST或TBIL>3倍正常上限。,,13. Cr>2.5mg/dl。,,14. 妊娠、哺乳期婦女。,研究設(shè)計(jì),排除標(biāo)準(zhǔn),,,15.已知藥物或酒精依賴。,,,16.試驗(yàn)期間需服用除研究藥物以外的影響血壓的藥物。,,,,17.已知或懷疑對研究藥物的活性或非活性成分過敏，,,對其他?-受體阻滯劑過敏，或存在其他研究藥物使,,用禁忌癥。,,

66、,18.研究者認(rèn)為不適合入選的其他情況。,研究藥物,琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg，每日口服一次，,,每次一片。,,琥珀酸美托洛爾緩釋片95mg，每日口服一次，,,每次一片。,,非洛地平緩釋片（波依定）5mg，每日口服一,,次，每次一片。,用法用量,,在完成4周琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg治療期,,（隨訪3時(shí)），若受試者血壓仍未達(dá)標(biāo)（控制在,,140/90mmHg以下），則琥珀酸美托洛爾緩釋片劑,,量上調(diào)至95mg每日一次，每次一片。如8周末血壓,,未達(dá)標(biāo)（隨訪4時(shí)），則合用非洛地平緩釋片5mg，,,每日口服一次，每次一片。,流程圖,療效指標(biāo),主要療效指標(biāo)：琥珀酸美托洛爾緩釋片治療8周后血壓達(dá)標(biāo)的受試者的百分比率和達(dá)標(biāo)受試者收縮壓和舒張壓較基線的下降值。血壓達(dá)標(biāo)是指血壓140/90mmHg以內(nèi)（不包括140/90mmHg）。,療效指標(biāo),次要療效指標(biāo)，包括：,,1)治療4周后血壓達(dá)標(biāo)的受試者的百分比率，所有受試者和達(dá)標(biāo)受試者兩個(gè)人群的收縮壓和舒張壓較基線的下降值；,,2)治療8周后所有受試者的收縮壓和舒張壓較基線的下降;,,3)治療12周后血壓達(dá)標(biāo)的受試者的百分比率，所有受試者和達(dá)