醫(yī)學(xué)交流課件：載藥球囊的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

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1、載藥球囊的機(jī)遇與挑戰(zhàn)載藥球囊的機(jī)遇與挑戰(zhàn)China：PTABMS80-85% and 1.5-2 stents per procedureEurope:PTADCBDESDCB+Provisional Stenting (10-40%)SFA目前治療方式 Debulking+DCB藥涂球囊在歐洲已有超過7年的使用經(jīng)驗(yàn)DCB History 1st Generation: 2001 Paccocath; Paclitaxel eluting balloon hand-made prototypes from University in Germany. 1st Formulation was d

2、eveloped to inject into artery, not intended to be a coating formulation for balloons33 The following products are based on the first Generation technologyApproval: 2011A Bayer-Schering CompanyCE-approved, no significant salesTechnology for salesApproval: 2009Coronary only, NO peripheral DEBOld tech

3、nology4 Paclitaxel-Eluting Formulation optimized. Complex ioprmide additive of first generation replaced by better additive for balloons.2nd Generation DEB4Approval: 2011Bard AcquiredThe following products are based on the 2nd Generation technologyApproval: 2010Market leader in DEB PTAApproval: 2011

4、Peripheral DEB, 0.018 System onlyApproval Dior II: 2009 Focus on Coronary only (Freeway PTA is based on PTCA)Approval Coronary: 2010Peripheral product launch planned 20133rd Generation DEB 3rd Generation Optimization of whole system Paclitaxe-eluting formulation optimized for Angioplasty Balloon Cat

5、herters and balloon catheter optimized for drug elution in peripheral vessels.Acotec seems to be the first company with a 3rd Generation DEB, optimizing the whole system for PTA55DCB藥物藥物輸送機(jī)制輸送機(jī)制DCB 涂層涂層:紫杉醇控制藥物釋放的載體DCB 充盈充盈:涂層與血液接觸載體與水結(jié)合，藥物開始釋放紫杉醇因親脂與疏水性貼附在血管壁上而不是通過球囊的物理壓力紫杉醇穿透紫杉醇穿透:通過血管壁穿透到血管中膜與外膜干

6、預(yù)再狹窄形成血管壁中治療劑量可以維持超過60天1Melder, Robert. DEB Science Presentation in Brazil 2012.紫杉醇阻止細(xì)胞分裂和復(fù)制紫杉醇阻止細(xì)胞分裂和復(fù)制, 提供強(qiáng)烈提供強(qiáng)烈的抗再的抗再狹窄作用狹窄作用7紫杉醇 (細(xì)胞毒素)影響細(xì)胞分裂影響細(xì)胞分裂雷帕霉素 (細(xì)胞抑制劑)影響細(xì)胞生長影響細(xì)胞生長細(xì)胞抑制劑維持細(xì)胞在 G0階段, 停止細(xì)胞增長細(xì)胞毒素藥物穩(wěn)定細(xì)胞微管， 阻止細(xì)胞在復(fù)制周期的最后一個(gè)階段時(shí)的分裂。最終產(chǎn)生細(xì)胞毒素效應(yīng)。蛋白質(zhì)合成G1SG2MDNA合成有絲分裂準(zhǔn)備期有絲分裂Replication prepGrowth Factor

7、mTORPTA術(shù)撕裂細(xì)胞壁會導(dǎo)致細(xì)胞壁的機(jī)械反應(yīng) (血管彈性回縮/血管不良重塑)和生物反應(yīng)（平滑肌細(xì)胞增生），從而引發(fā)再狹窄充分PTA擴(kuò)張抗增生藥物DCB作用機(jī)理作用機(jī)理紫杉醇抑制細(xì)胞增生紫杉醇抑制細(xì)胞增生里程碑式DCB臨床試驗(yàn)的早期證據(jù)隨機(jī)對照的DCB vs PTA跛行 / 靜息痛股腘段病變長度67 cm低支架植入率(4% - 9%)主要臨床終點(diǎn): 6-month THUNDER (G.Tepe et al. - NEJM 2008)FEMPAC (M.Werk et al. - Circulation 2008)里程碑式DCB臨床試驗(yàn)的早期證據(jù)Paccocath DCB與PTA的6個(gè)月隨訪

8、相比，顯著減少再狹窄率和靶病變血運(yùn)重建率5年隨訪，年隨訪，DCB顯著且持續(xù)的減少了靶病變血運(yùn)重建率顯著且持續(xù)的減少了靶病變血運(yùn)重建率5-year TLR6-month LLLG.Tepe ISET 2012Late Lumen LossDCB的臨床證據(jù)23 (已發(fā)表臨床試驗(yàn)）, 3 薈萃分析8 Proof-of-Concept 1-2-3-4-5-6-7-81 Registry with 2-year functional outcome 93 Explorative studies (DCB, Atherectomy, Ca+) 10-11-121 Pivotal RCT DCB vs. P

9、TA 133 Meta-analysis14-14-161 G.Tepe et al. THUNDER, NEJM 2008; 2 M.Werk et al. FEMPAC, Circulation 2008; 3 D.Scheinert et al. LEVANT I, JACC CI 2014; 4 M.Werk et al. PACIFIER Circulation CI 2012; 5 D.Scheinert BIOLUX, EuroPCR 2012; 6 D.Scheinert ADVANCE PTX, LINC 2013; 7 S.Duda ILLUMENATE, EuroPCR

10、2013; 8 W.Guo et al. LINC AP 2014; 9 A.Micari et al. DEB SFA IT Registry, JACC CI 2013; 10 A.Cioppa et al. Card. Rev. Med. 2012; 11 S.Sixt et al. J Vasc Surg 2013 (in press); 12 F.Fanelli, LINC 2013; 13 IN.PACT SFA; 14 S.Cassese et al. Circulation CI 2012; 15 M.Fusaro et al. Int J Cardiol 2013; 16 K

11、aerns British Journal of Surgery 20134 DCB in long lesions 17-18-19-20includes 1 retrospective DCB vs. DES and 1 RCT DCB+BMS vs. BMS17 F.Fanelli et al. DEBELLUM, JEVT 2012; 18 A.Schmidt LINC 2013; 19 T.Zeller Charing Cross 2013; 20 F.Liistro et al. JACC CI 20135 DCB for in-Stent-Restenosis 21-22-23-

12、24-25 includes 3 Registries and 2 RCTs21 E.Stabile et al. IN.PACT ISR JACC 2012; 22 F.Liistro DEBATE ISR JEVT 2014; 23 JC Van Den Berg J Cardiovasc Surg 2012; 24 J.Lammer PACUBA preliminary results LINC 2012; 25 H.Krankenberg FAIR LINC 2014SFA治療的三大瓶頸長病變支架內(nèi)再狹窄閉塞+鈣化長病變-國外數(shù)據(jù) DCB在長病變治療中效果顯著ISR-國外數(shù)據(jù) DCB

13、1年效果優(yōu)于PTA，3年效果？鈣化病變 鈣化斑塊影響藥物傳輸 鈣化斑塊易殘余狹窄Fanelli, et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2014, 37: 898-907.應(yīng)用展望-聯(lián)合治療CV Revasc. Med. 2012 Jul-Aug:219-23 減容減容+DCBDCB在股腘動脈的臨床研究現(xiàn)狀名稱對照隨機(jī)盲法評價(jià)多中心主要終點(diǎn)指標(biāo)病例數(shù)ThunderPTA對照YYY 6個(gè)月造影隨訪 LLL154FemPacPTA對照YYY 6個(gè)月造影隨訪 LLL87PACIFIERPTA對照YYY 6個(gè)月造影隨訪 LLL91IN.PACT SFAPTA對照YYY

14、12月B超顯示通暢性331DEBELLUMPTA對照YYN6個(gè)月造影隨訪 LLL50LEVANT IPTA對照YYY6個(gè)月造影隨訪 LLL101BIOLUX P-1PTA對照YYY6個(gè)月造影隨訪 LLL60IN.PACT Global無NNY12月B超顯示通暢性1500AcoArt IPTA對照YYY6個(gè)月造影隨訪 LLL200IN.PACT SFA China單組目標(biāo)值NNY12月B超顯示通暢性147AcoArtAcoArt I I國內(nèi)首個(gè)前瞻性、多中心、隨機(jī)對照驗(yàn)證先瑞達(dá)公司紫杉醇藥物涂層球囊在股腘動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)中的有效性和安全性的臨床研究入排標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn) 股淺動脈和/或膕動脈

15、病變 單個(gè)靶病變 原發(fā)性病變或再狹窄 支架內(nèi)再狹窄 狹窄程度 (70) 全閉塞病變 病變長度400mm 盧瑟福分級2-5 成功治療流入道病變 至少一條膕下流出道血管排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)期壽命150 mol/L入組病人基線參數(shù) DCBPTAP 值值病人量100100年齡 (Y) 65.909.0065.598.610.81男性 (%)73/100 (73%)74/100 (74%)0.87吸煙 (%)29/100 (29%)33/100 (33%)0.62糖尿病 (%)54/100 (54%)57/100 (57%)0.67高血脂 (%)27/100(27%)29/100 (29%)0.75高血

16、壓 (%)62/100 (62%)72/100 (72%)0.13盧瑟福分級 2 3 4 514/100(14%)46/100(46%)24/100(24%)16/100(16%)12/100(12%)44/100(44%)27/100(27%)17/100(17%)0.94 ABI0.490.24 /1000.430.28 /1000.12DCBPTAP 值 病變部位 SFA Pop SFA+Pop74% ( 74/100 )11% ( 11/100 )15% ( 15/100 )76% ( 76/100 )13% ( 13/100 )11% ( 11/100 )0.67 病變長度 (mm)

17、147.26109.52 /100151.59108.94 /1000.78 完全閉塞率57% ( 57/100 )52% ( 52/100 )0.48 ISR 27% ( 27/100 )23% ( 23/100 )0.51 直徑狹窄率 (%) 84.3620.31 /10082.6321.30 /1000.56病 變 特 征手術(shù)數(shù)據(jù)DCBPTAP 值值翻山入路(%)82/100 (82%)81/100 (81%)0.86擴(kuò)張時(shí)間 (秒)157.1755.67146.8546.700.09擴(kuò)張壓力 (atm)8.972.019.192.330.40術(shù)后最小管腔直徑(mm)2.450.57 /

18、1002.300.56 /1000.06殘余狹窄 (%) 33.3810.74 /10034.8811.15 /1000.33補(bǔ)救性支架 (%)19/100 (19%)21/100 (21%)0.48器械成功 (%)198/198 (100%)108/108 (100%)1.00主 要 終 點(diǎn) （6 個(gè) 月 隨 訪）DCBPTAP 值晚期管腔丟失 (mm)0.050.731.150.89 0.001次 要 終 點(diǎn)DCBPTAP 值造影最小管腔直徑 (mm)2.38 0.891.16 0.96 0.001再狹窄率 (50%)22.5% ( 20/89 )70.8% ( 63/89 ) 0.001

19、臨床靶病變血運(yùn)重建6.1% ( 6/99 )38.8% ( 38/98 ) 0.001盧瑟福分級改善78.6% ( 77/98 )56.8% ( 54/95 )0.0012ABI 改善0.350.24 /870.200.30 /84 0.001不同 DCB 的 6 個(gè)月晚期管腔丟失Primary Endpoint(at 6 months FU)12 個(gè)月超聲隨訪DCBPTAP 值通暢率76.1% (67/88)33.7% (30/89) 0.001通暢率：無靶病變血運(yùn)重建，超聲檢測無再狹窄（PSVR 2.4）12 個(gè)月臨床結(jié)果DCBPTAP 值6 -12 個(gè)月 TLR 事件+1+5/12 個(gè)月

20、累積 TLR 發(fā)生率7.2% ( 7/97 )44.8% ( 43/96 ) 0.001盧瑟福分級改善76.0% ( 73/96 )60.2% ( 56/93 )0.046ABI 改善0.350.30 /780.240.31 /80 0.023不同 DCB 的12個(gè)月靶病變血運(yùn)重建率經(jīng)濟(jì)角度經(jīng)濟(jì)角度DCB：2533歐元1.預(yù)擴(kuò)張DCB使用前的必備操作比參考血管小0.5mm長度不能超過DCB長度2.DCB擴(kuò)張DCB和參考血管直徑1:1兩端各超越病變1cm擴(kuò)張時(shí)間23分鐘擴(kuò)張壓力以球囊充分充盈即可3.后擴(kuò)張出現(xiàn)70%殘余局部狹窄或限制血流夾層時(shí)球囊直徑和參考血管1:1，為普通或高壓球囊在殘余狹窄段

21、或夾層處局部擴(kuò)張4.補(bǔ)救支架延時(shí)擴(kuò)張后若70%殘余狹窄或限流夾層仍存在，則需要放置支架在殘余狹窄段或夾層處局部植入短支架DCB的尺寸選擇的尺寸選擇 DCB需要和血管壁良好接觸才能達(dá)到藥物的有效釋放，建議球囊與參考血管直徑比1:1。若病變長度需要兩個(gè)DCB，需確保兩個(gè)DCB球囊之間至少1cm的重疊，且需要在不透射線標(biāo)尺參考下進(jìn)行。DCB兩端各超過病變1cm股淺動脈的直徑多在46mm,如病變血管直徑為5.0mm,則選用5.0mm或者4.5mm的DCB，預(yù)擴(kuò)張則選用比DCB小半號的普通球囊，即4.0mm或4.5mm。血管夾層的評估和處理如果DCB術(shù)后出現(xiàn)限制血流的夾層，且夾層發(fā)生在DCB覆蓋范圍內(nèi)，

22、可用與DCB直徑相同的普通球囊進(jìn)行延時(shí)擴(kuò)張，擴(kuò)張壓力則以球囊充分充盈即可，延時(shí)擴(kuò)張時(shí)間為3-5分鐘。如果延時(shí)擴(kuò)張后限制血流的夾層仍存在，則可以考慮在夾層處局部植入短支架。殘余狹窄的處理原則使用DCB后如果仍存在嚴(yán)重殘余狹窄（70%），可以先用與DCB直徑相同的普通球囊以較高壓力做延時(shí)擴(kuò)張。延時(shí)擴(kuò)張的球囊長度覆蓋狹窄段即可，不需要覆蓋整個(gè)病變長度。延時(shí)擴(kuò)張時(shí)間為3-5分鐘。如果延時(shí)擴(kuò)張后殘余狹窄(70%)仍存在，則可以考慮在狹窄段局部植入短支架。為避免裸支架植入后再狹窄，需注意避免地理丟失，即支架植入的部位必須位于DCB覆蓋范圍以內(nèi)，以避免藥物未作用到的部位發(fā)生支架內(nèi)再狹窄。 In this r

23、etrospective analysis, Lutonix PCB proved to be safe and effective in treating restenosis in dysfunctional dialysis access with results comparable to the literature available.載藥球囊在透載藥球囊在透析通路的應(yīng)用析通路的應(yīng)用DCB的質(zhì)疑的質(zhì)疑1.只有10%-20%的紫杉醇彌散到血管壁。2.所入組患者最終統(tǒng)計(jì)分析DCS組患者病變長度長、硬化程度重。股腘動脈病變閉塞病變腔內(nèi)處理中：DCB的應(yīng)用并沒有減少支架的植入率！股腘股腘動

24、脈動脈病變病變DCBDCB治療的現(xiàn)實(shí)世界治療的現(xiàn)實(shí)世界：補(bǔ)救補(bǔ)救支架植入率支架植入率與病變長度正相關(guān)與病變長度正相關(guān)1. Peter A. Schneider, IN.PACT SFA: 2 Year Data, 2016 LINC2. Gunnar Tepe, MD, IN.PACT Global Long Lesion Imaging Cohort, 2016 LINC 支架植入率隨病變的長度增加而增加支架植入率隨病變的長度增加而增加IN.PACT SFA 1IN.PACT Global Long Lesion Imaging Cohort( 15 cm) 2股腘動脈閉塞性病變腔內(nèi)處理：無論短病變，還是長病變，PTA術(shù)后支架的植入率不會植入率不會因DCB的出現(xiàn)而減少減少！結(jié)論 藥涂球囊在長段、重度鈣化、跨關(guān)節(jié)病變及支架內(nèi)再狹窄的處理中具有一定優(yōu)勢 藥涂球囊在臨床應(yīng)用中仍存有爭議 應(yīng)懷有探索精神迎接新事物的到來