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1、精準醫(yī)學在肝癌中的探索和臨床實踐L.CN.MKT.SM.11.2016.0949腫瘤精準治療現(xiàn)狀肝癌的分子發(fā)病機制肝癌的精準治療 索拉非尼的生物標記物研究進展 肝癌精準治療的困境目 錄Biology is KingSelection of cases is QueenTechnical details of surgical procedures are the Princes and PrincessesARCH SURG/VOL 132 1977Precision medicinePersonalized therapy 1997“More is better”Basic Principl
2、es in Surgical OncologyBlake Cady, MDBy-yourselfMDT郎景和：盡量不做籃子試驗雨傘試驗針對精準醫(yī)學的創(chuàng)新性臨床試驗未來臨床研究設(shè)計-“傘狀”和“籃狀”Politi K, et al. Clin Cancer Res. 2015 May 15;21(10):2213-20. 對同一瘤種不同驅(qū)動基因使用相應(yīng)靶向藥物的研究對不同瘤種相同驅(qū)動基因使用同一靶向藥物的研究籃子試驗籃子試驗通常根據(jù)患者的腫瘤分子變異來分配治療藥物，而不考慮腫瘤的組織類型。用于檢測某種藥物對攜帶相同突變基因的不同腫瘤的效果。Eur Respir Rev 2014; 23: 367
3、378Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7. 8個伴BRAFV600突變的腫瘤隊列 非小細胞肺癌卵巢癌結(jié)直腸癌乳腺癌膽管癌前列腺癌多發(fā)性骨髓瘤Vemurafenib 960 mg 口服 2次/日其他實體瘤雨傘試驗用于檢測同類腫瘤中，針對腫瘤所攜帶的不同基因突變，分別使用不同藥物的效果。雨傘試驗不同分子特征靶點A靶點B藥物A對照組藥物B對照組同種腫瘤靶點C藥物C對照組Eur Respir Rev 2014; 23: 367378. 創(chuàng)新性臨床試驗的優(yōu)勢 避免過度治療，節(jié)約有效資源 加速藥物開發(fā)流程，盡快將正確的治療提供給相應(yīng)患者 無論從臨床還是性價比角
4、度，都可以提高治療的效率1.Eur Respir Rev 2014; 23: 3673782.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7. 檢測出基因變異，應(yīng)用相應(yīng)的靶向藥物，就一定會有療效？創(chuàng)新性臨床試驗面臨的挑戰(zhàn)：維羅非尼J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4032-8. 對目前依據(jù)癌基因而不考慮腫瘤類型的“籃子試驗”潮流，是一個重要警示。 對于靶向藥物的敏感性，腫瘤組織仍是重要的決定因素黑色素瘤伴BRAF V600E突變維羅非尼Vemurafenib（BRAF V600E 抑制劑）結(jié)直腸癌伴BRAF V600E突變顯著活性
5、未顯示活性10創(chuàng)新性臨床試驗面臨的挑戰(zhàn)：SHIVA研究Lancet Oncol 2015; 16: 132434 SHIVA研究表明，依據(jù)基因類型選擇靶向藥物并未改善PFS。 適應(yīng)癥外使用靶向藥物不應(yīng)提倡；Eur Respir Rev 2014; 23: 367378Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7.Public Health Genomics 2015;18:338348 創(chuàng)新性臨床試驗面臨的挑戰(zhàn) 同一藥物對不同腫瘤的相同靶點是否都有效？ 腫瘤的異質(zhì)性 腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的基因變異類型一樣嗎？ 同一病灶的不同部位的基因變異類型一樣嗎？ 每個患者
6、的基因變異都是單一的嗎？如果有多種變異，如何分辨其中起主要驅(qū)動作用的變異？腫瘤精準治療現(xiàn)狀肝癌的分子發(fā)病機制肝癌的精準治療 索拉非尼的生物標記物研究進展 肝癌精準治療的困境目 錄肝細胞癌乙肝病毒丙肝病毒酒精黃曲霉素 B1損傷肝細胞增生抑制星形細胞活化肝性肝病肝硬化中度基因不穩(wěn)定顯著基因不穩(wěn)定P53丟失增生結(jié)節(jié) 分化良好中度分化低分化壞死增殖Farazi PA, DePinho RA. Nat Rev Cancer. 2006;6:674-87. 肝癌組織病理學進展及分子特征 廣泛疤痕形成（膠原） 異常肝臟結(jié)節(jié)不典型增生結(jié)節(jié)肝癌的分子發(fā)病機制還不明確 HCC中有多個信號通路失調(diào) 可能的原因 點突
7、變 拷貝數(shù)異常 表觀遺傳學改變 腫瘤抑制基因失活ERK, extracellular signal-regulated kinase; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; E-cadh, E-cadherin.Vogelstein B, Kinzler KW. Nat Med. 2004;10:789-99. E-cadhERKRAS:GTPBADBAXWNTTCF4p14ARFp53RBGLIAPCRTKSMADPI3KAPOPTOSISHIF1 樹干樹干 分支分支 私有私有分支分支原發(fā)性肝癌：進化圖Gao, et al.Gastroenterology Vol
8、. 152, No. 1 2017 152 對近1000個樣本的深度基因測序分析后得到的主要潛在驅(qū)動因子：肝癌中已識別的分子學變異眾多Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424 深度測序分析的HCC頻發(fā)突變通路靶點變異率(%)端粒穩(wěn)定性TERT promoter 432/774(55.8)P53/細胞周期控制TP53251/928(27)CDKN2A13/928(1.4)ATM30/928(3.2)RB128/928(3)Wnt/-連環(huán)蛋白信號CTNNB1244/928(26.3)*AXIN145/928(4.8)*APC15/
9、928(1.6)染色質(zhì)重建ARID1A54/928(5.8)*ADID262/928(6.7)KMT2A27/928(2.9)KMT2C28/928(3)KMT2B12/928(1.3)Ras/PI3K/mTOR 通路RPS6KA330/928(3.2)PTEN9/928(1)PIK3CA14/928(1.5)RAS12/928(1.3)氧化應(yīng)激NFE2L232/928(3.4)KEAP129/928(3.1)JAK/STAT 信號JAK114/928(1.5)血小板衍生生長因子受體（PDGFR） 信號PDGFRA9/928(1)胰島素樣生長因子（IGF） 信號IGF2R10/928(1.1)
10、肝癌涉及多條信號通路的改變 RAS/MAPK信號通路 RAS/MAPK通路激活見于50%的早期HCC及幾乎所有晚期HCC。 RAS基因突變在HCC患者中不常見(2%) mTOR信號通路 有報道指出mTOR激活見于40-50%的HCC，包括基因突變或局灶缺失。 IGFR信號通路 IGFR信號通路激活見于20%HCC患者。 MET激活 MET激活見于50%的晚期HCC，但這類患者的突變或擴增不到2%Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424 18 HCC存在大量腫瘤內(nèi)及腫瘤間的異質(zhì)性 尚不明確同一患者的每個腫瘤驅(qū)動因子是否相同 測序
11、技術(shù)證實，原發(fā)及復發(fā)腫瘤的突變明顯不同 一旦肝癌發(fā)生，其增殖及耐藥機制發(fā)生變異，不易找到特定靶點進行治療 如果考慮多種靶向藥物聯(lián)合，毒性增加會對慢性肝病患者帶來更大挑戰(zhàn)探索HCC的精準治療可能比預(yù)想的要復雜得多Semin Liver Dis 2014;34:363375. Llovet, J. M. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jul;12(7):408-24.Josep M. Llovet腫瘤精準治療現(xiàn)狀肝癌的分子發(fā)病機制肝癌的精準治療 索拉非尼的生物標記物研究進展 肝癌精準治療的困境目 錄肝細胞癌系統(tǒng)治療現(xiàn)狀 索拉非尼是目前肝癌領(lǐng)域唯一公認有效的靶向治療
12、藥物 目前多個靶向藥物的III期研究均告失敗Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424 索拉非尼-多靶點多激酶抑制劑1. Wilhelm SM, et al. Curr Pharm Des. 2002;8:2255-2257.2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109. 3. Carlomagno F, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98(5):326-334. 4.Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008
13、;359:378-392.5. 甲苯磺酸索拉非尼片說明書 6. Wilhelm SM, et al. Mol Cancer Ther 2008;7:312940 抑制腫瘤細胞的靶點：CRAF，BRAF，BRAF V600E，c-Kit，F(xiàn)LT-3 抑制腫瘤血管的靶點：CRAF，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-SHARP研究中生物標記物分析設(shè)計Llovet, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.Clin Cancer Res,2012; 18(8); 2290300 根據(jù)Functional Assessment of Cancer Th
14、erapy-Hepatobiliary Symptom Index-8 (FSHI-8)評價.根據(jù)USA National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (NCI-CTCAE)評價. 索拉非尼400mg BID (n=299)安慰劑(n=303)入組標準 晚期 HCC Child-Pugh A ECOG 評分 0-2 無既往系統(tǒng)治療分層 區(qū)域因素 ECOG 評分 (0 vs. 1-2) MVI/EHS (有/無)隨機1:1N=602主要終點OSTTSP次要終點TTPDCR安全性生物標記物
15、分析基線期采集血樣第12周采集血樣低基線HGF水平的患者有從索拉非尼獲得更大生存獲益的趨勢SHARP研究關(guān)于生物標志物的分析：基線血清HGF水平P=0.073，無顯著統(tǒng)計學差異Clin Cancer Res;2012, 18(8); 2290300.SHARP研究關(guān)于生物標志物的分析：基線c-KIT水平高基線c-KIT水平的患者有從索拉非尼獲得更大獲益的趨勢P=0.081，無顯著統(tǒng)計學差異Clin Cancer Res;2012, 18(8); 2290300.索拉非尼生物標志物還需進一步探索 基線高c-Kit和低HGF水平的患者，具有從索拉非尼治療中更大獲益的趨勢，但無統(tǒng)計學差異SHARP研
16、究沒有發(fā)現(xiàn)和索拉非尼治療顯著相關(guān)的生物標記物Clin Cancer Res; 2012,18(8); 2290300.索拉非尼治療晚期HCC療效預(yù)測因子的研究探索 VEGF-A IL-6 & 8 Ang-2 IGF-1 TGF-1 HGF G-CSF AFP應(yīng)答Shao YY, et al. World J Gastroenterol. 2015 Sep 28;21(36):10336-47.Shao YY, et al. World J Gastroenterol. 2015 Sep 28;21(36):10336-47. 循環(huán)內(nèi)皮細胞或祖細胞數(shù) 中性粒細胞與淋巴細胞比值 ERK活性改變 可
17、溶c-Kit 瘦素 LDH乳酸脫氫酶索拉非尼治療晚期HCC療效預(yù)測因子的研究探索研究結(jié)果有待進一步確認：大部分關(guān)于生物標記物的研究均基于小樣本、單臂回顧性研究許多生物標記物本身即為肝癌的預(yù)后因素，無法用以準確判斷索拉非尼療效 對于HCC，每個腫瘤平均有30-40個突變，其中5-8種可能是驅(qū)動突變。HCC基因及通路變異Nat Genet. 2015 May; 47(5): 505511. Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424綠色字體：基因失活紅色字體：基因激活白色字體：激活/失活未知白色高亮：無變異的主要基因FA：局部擴增相
18、關(guān)病因標識：HBV/酒精/未知潛在可藥物治療的基因黃色高亮：FDA獲批藥物閃電標志：I-III期臨床研究中肝癌異質(zhì)性頻發(fā)與驅(qū)動基因不確定 HCC存在大量腫瘤內(nèi)及腫瘤間的異質(zhì)性。 尚不明確同一患者的每個腫瘤驅(qū)動因子是否相同 測序技術(shù)證實了原發(fā)及復發(fā)腫瘤的突變明顯不同。 一旦肝癌發(fā)生，其增殖及耐藥機制發(fā)生變異，不易找到特定靶點進行治療。Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424Semin Liver Dis 2014;34:363375.World J Hepatol 2015 July 28; 7(15): 1964-1970 肝
19、癌中與藥物相關(guān)的基因突變比例低截止2012年3月4日，F(xiàn)DA要求109種藥物的標簽中必須注明藥物遺傳學信息，共涉及到與20種疾病有關(guān)的34個基因，其中包括18種與癌癥相關(guān)的基因1FDA已經(jīng)批準與藥物相關(guān)突變基因為EGFR 、KRAS、BRAF2。其中有研究證實在肝癌的發(fā)生發(fā)展中未檢測到BRAF突變的存在3另有研究證實在肝癌KRAS突變頻率非常低，多數(shù)研究證實其突變頻率10%41.中華檢驗醫(yī)學雜志, 2012(11)2. Cancer Biol Med. 2016 Mar; 13(1) 1218.3.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2016, 24(15)4.Oncol Lett. 2014 Sep; 8(3)
20、 12491254.8045326020406080100晚期胰腺癌 肝外膽管癌 結(jié)腸直腸癌肝癌KRAS在癌癥中的突變率（在癌癥中的突變率（%）基因檢測不宜預(yù)測抗血管生成藥物療效中國肺癌雜志, 2008, 11(3):465-469現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2006, 14(12):1636-1639 Oncologist. 2011 Apr; 16(4): 432444.腫瘤抗血管生成治療通過作用于內(nèi)皮細胞靶位抑制內(nèi)皮細胞的活化、增殖及遷移。涉及新生血管生成的上皮細胞是正常細胞，基因組穩(wěn)定，基因突變罕見，故通過基因檢測尚不能預(yù)測抗血管生成藥物的療效 腫瘤異質(zhì)性、細胞可塑性及逃逸途徑可能限制了高選擇性的
21、靶向治療 如果考慮聯(lián)合靶向治療，毒性增加會對慢性肝病患者帶來更大挑戰(zhàn) 探索HCC的精準治療可能比預(yù)想的要復雜得多肝細胞癌精準治療的困境Semin Liver Dis 2014;34:363375. Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424 33肝細胞癌靶向治療的研究進展藥物藥物研究類型研究類型狀態(tài)狀態(tài)結(jié)果結(jié)果(試驗組試驗組vs對照組，月對照組，月)Protocol IDSorafenibIII期, vs placebo陽性O(shè)S：10.7 vs.7.9NCT00105443III期, vs placebo陽性O(shè)S：6.5 vs.
22、 4.2NCT00492752SunitinibIII期, vs sorafenib中止(因嚴重不良事件及療效未達到預(yù)設(shè)終點而中止)OS：7.9 vs 10.2, p=0.0001NCT00699374BrivanibIII 期, vs sorafenib陰性O(shè)S：9.5 vs 9.9, p=0.3116NCT00858871LinifanibIII期, vs sorafenib中止(因嚴重不良事件及療效未達到預(yù)設(shè)終點而中止)OS：9.1 vs 9.8, NSNCT01009593ErlotinibIII期, Erl+Sor vs Sor陰性O(shè)S：9.5 vs 8.5, p=0.204NCT0
23、0901901LenvatinibIII期, vs sorafenib入組中NANCT01761266NivolumabIII期, vs sorafenib入組中NANCT02576509Pexa VecIII期, vs sorafenib入組中NANCT02562755EverolimusIII期，vs placebo陰性O(shè)S：7.6 vs 7.3, NSNCT01035229RamucirumabIII期，vs placebo陰性O(shè)S：9.2 vs 7.6, p=0.14NCT01140347III期，vs placebo(伴AFP升高患者)入組中NANCT02435433Regorafe
24、nibIII期，vs placebo陽性O(shè)S：10.6 vs 7.8NCT01774344ADI-PEG 20III期，vs placebo入組結(jié)束NANCT01287585TivantinibIII期，vs placebo入組中NANCT02029157III期，vs placebo入組結(jié)束NANCT01755767ApatinibIII期，vs placebo入組中NANCT02329860瑞戈非尼160 mg 1次/天 用藥3周/停藥1周 (4周為一個周期)(n=379) 安慰劑(n=194) 索拉非尼治療期間有記錄的放射學進展的HCC患者 患者分層:地理位置(亞洲 vs 其他地區(qū))血管
25、侵犯肝外轉(zhuǎn)移疾病ECOG PS評分 (0 vs 1)AFP (400 ng/mL vs 400 ng/mL) 瑞戈非尼治療HCC的RESORCE 試驗設(shè)計N= 573ECOG PS,美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評分; AFP, 甲胎蛋白R2:1患者來自北美、南美、歐洲、澳大利亞和亞洲地區(qū)21個國家的152個中心所有患者接受了最佳支持治療治療至發(fā)生進展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或撤出試驗Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Lancet. 2016 Dec 5.RESORCE研究主要終點：總生存期(OS)安慰劑風險患者例數(shù)瑞戈非尼安慰劑生存率（%）自隨機分組的時間（月）Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Lancet. 2016 Dec 5.瑞戈非尼總 結(jié) 通過識別特定腫瘤的驅(qū)動分子機制來指導腫瘤的精準治療是未來的發(fā)展趨勢 識別腫瘤分子改變的特定基因，需要大樣本研究 對于HCC來說，由于存在大量腫瘤內(nèi)及腫瘤間的異質(zhì)性，且肝癌驅(qū)動基因尚不明確，對精準治療的探索之路可能還很漫長 基因檢測對抗血管生成藥物療效指導仍需進一步考證。 肝癌治療尚沒有明確的生物學標志物，索拉非尼仍是目前肝癌領(lǐng)域唯一的靶向治療藥物 瑞戈非尼有望成為第二個獲批用于肝癌的靶向藥物中山大學附屬腫瘤醫(yī)院的肝癌MDT團隊謝 謝！
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