醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：生化與分子遺傳學(xué)

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1、人類疾病的生化與分子遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系周潔l重點(diǎn)： 血紅蛋白病、地中海貧血、苯丙酮尿癥的分子基礎(chǔ)分類l分子?。河捎诨蛲蛔儗?dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和（或）量異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。l先天性代謝差錯(cuò)：由于基因突變?cè)斐纱呋瘷C(jī)體代謝反應(yīng)的某種酶的結(jié)構(gòu)、功能和數(shù)量變化，從而引起機(jī)體代謝途徑嚴(yán)重阻斷的一類疾病血紅蛋白病Dr. James B. HerrickDr. Ernest Edward IronsLinus Carl Pauling定義l血紅蛋白病是指由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。血紅蛋白組成類類鏈鏈l鏈l鏈類類鏈鏈l鏈l鏈l鏈l鏈血紅蛋白出現(xiàn)規(guī)律人類血紅蛋白

2、種類lHb Gower1（胚胎發(fā)育時(shí)期）lHb Gower2 （胚胎發(fā)育時(shí)期）lHb Portland （胚胎發(fā)育時(shí)期)lHbF(胎兒期，孕8w-出生，成人0.5%)lHbA（成人，97.5%）lHbA2（成人，2%）珠蛋白基因結(jié)構(gòu)珠蛋白基因的表達(dá)l轉(zhuǎn)錄l加工l翻譯血紅蛋白病的分類l異常血紅蛋白病l地中海貧血異常血紅蛋白病l鐮狀細(xì)胞貧血癥l不穩(wěn)定血紅蛋白病l血紅蛋白M病鐮狀細(xì)胞貧血癥l常染色體隱性遺傳病l鏈第6位谷氨酸 纈氨酸lHBSl脫氧狀態(tài)下聚合后紅細(xì)胞鐮變l純合子 血管阻塞危象，嚴(yán)重融貧，脾大l雜合子 氧分壓低時(shí)引起鐮變不穩(wěn)定血紅蛋白病l血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定l降解為單體，血紅素脫落l珠

3、蛋白鏈沉淀l形成不溶性的變性珠蛋白小體l紅細(xì)胞膜失去可塑性l不易通過脾臟而被破壞，溶血l常染色體顯性遺傳血紅蛋白M病l高鐵血紅蛋白l發(fā)紺l常染色體顯性遺傳氧親和力改變的異常血紅蛋白病l血紅蛋白分子與氧親和力增高或降低l攜氧功能改變l紅細(xì)胞增多或者氧飽和度下降分子基礎(chǔ)l單個(gè)堿基置換 錯(cuò)義突變 無義突變 終止密碼突變錯(cuò)義突變l由于單個(gè)堿基替換導(dǎo)致肽鏈中的氨基酸發(fā)生改變。l鐮狀細(xì)胞貧血 -珠蛋白第6密碼子GAG突變?yōu)镚TG 谷氨酸變?yōu)槔i氨酸無義突變l由于某一堿基被替換后，原來編碼某一氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，從而造成肽鏈尚未全部合成就終止了翻譯，形成無功能的肽鏈。lHb Mckees Rocks

4、 鏈第145位UAU突變?yōu)榻K止密碼子UAA。終止密碼突變l終止密碼子上的某一堿基發(fā)生改變，形成一個(gè)編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成過長(zhǎng)，直到下一個(gè)終止密碼子才停止翻譯。lHb Constant Spring 珠蛋白基因第142終止密碼子TAA突變?yōu)镃AA。移碼突變由于基因中插入或丟失一個(gè)、兩個(gè)甚至多個(gè)堿基（但不是三聯(lián)體密碼子及其倍數(shù)），在讀碼時(shí)，由于原來的密碼子移位，導(dǎo)致在插入或丟失堿基部位以后的編碼都發(fā)生改變，結(jié)果翻譯出來的氨基酸序列也發(fā)生相應(yīng)的改變。 整碼突變l即密碼子的缺失或插入，這種突變是在mRNA順序上組成1個(gè)密碼子的堿基同時(shí)缺失，或者插入了1個(gè)或者多個(gè)密碼子，導(dǎo)致其編碼的肽鏈比正常的

5、缺少或者增加了部分氨基酸。不等交換l指編碼2條不同肽鏈的基因在減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生了錯(cuò)誤聯(lián)會(huì)和非同源性交換，形成兩種不同的融合基因，2個(gè)基因各自融合了對(duì)方基因中部分順序，而缺失了自身的一部分順序。地中海貧血l人類最常見的單基因遺傳病l某種珠蛋白合成減少或缺失地中海貧血lHB Barts 胎兒水腫綜合征l血紅蛋白H病l輕型地貧l靜止型地貧HB Barts 胎兒水腫綜合征l16號(hào)染色體4個(gè)基因全部缺失或缺陷l（-/-）l不能合成HbFl相對(duì)過多鏈形成四聚體Hb Bartsl氧親和力過高，組織嚴(yán)重缺氧血紅蛋白H病l三個(gè)基因缺陷l（-/-）或者（-/ T）l僅能合成少量鏈，鏈相對(duì)過多，形成HbHlHbH不穩(wěn)

6、定易解體l溶血性貧血輕型地貧l（-/ ）或者（ -/ -）l確實(shí)兩個(gè)基因l輕度貧血靜止型地貧l（ -/ ）l僅缺失一個(gè)基因l無癥狀地貧的分子基礎(chǔ)l缺失突變l點(diǎn)突變地中海貧血l珠蛋白基因簇的缺失或缺陷導(dǎo)致珠蛋白鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血l完全不能合成鏈 0地貧l能部分合成鏈 +地貧重型地中海貧血l+地貧、 0地貧或 0地貧的純合子，或者上述單倍體的雙重雜合子l不能合成鏈或合成量少，故極少或者無HbAlHbF增加l缺氧導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素大量分泌l地中海貧血面容l溶血性貧血中間型地中海貧血l+地貧變異型的純合子輕型地中海貧血l+地貧、 0地貧或 0地貧的雜合子遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥l珠蛋

7、白基因簇內(nèi)某些DNA片段的缺失或點(diǎn)突變，導(dǎo)致和鏈合成受抑制，鏈合成明顯增多地中海貧血的分子基礎(chǔ)l無功能mRNA突變型lmRNA加工障礙突變型l轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)突變lRNA裂解信號(hào)突變無功能mRNA型l無義突變l移碼突變mRNA加工障礙突變型l內(nèi)含子-外顯子交界處剪接位點(diǎn)發(fā)生突變l內(nèi)含子中發(fā)生突變轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)突變lTATA box發(fā)生突變RNA裂解信號(hào)突變l加帽加尾突變血友病分子基礎(chǔ)l單堿基替換l缺失l插入l移碼膠原蛋白病成骨不全癥I型l常染色體顯性遺傳l表現(xiàn)最輕l藍(lán)色鞏膜l頻發(fā)骨折、畸形l聽力受損成骨不全癥II型Ehlers-Danlos綜合征受體蛋白病l家族性高膽固醇血癥lLDL受體基因突變引起LDL受體缺陷膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病l肝豆?fàn)詈俗冃詌常隱性遺傳，銅代謝異常l神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝臟病變癥狀l腦萎縮、溝回變身l角膜色素環(huán)l肝纖維化酶蛋白病l遺傳性酶缺陷引起的疾病，又稱先天性代謝差錯(cuò)l酶活性降低或正?；蛟龈甙被岽x病l苯丙酮尿癥l尿黑酸尿癥l白化病苯丙酮尿癥l常染色體隱性遺傳l苯丙氨酸羥化酶（PHA）基因突變l苯丙氨酸積累尿黑酸尿癥l常染色體隱性遺傳l黑尿、脊柱和大關(guān)節(jié)退行性關(guān)節(jié)炎白化病l常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳糖代謝病半乳糖血癥糖原累積癥l常染色體隱性遺傳脂類代謝病高雪氏病l溶酶體內(nèi)葡萄糖神經(jīng)酰胺酶缺乏或火力不足l常染色體隱性遺傳Tay-Sachs病謝 謝！