第三十章 影響自體活性物質(zhì)的藥物

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1、第三十章 影響自體活性物質(zhì)的藥物 1 基本要求 [TOP] 1.1 掌握 ①常用抗組胺藥的藥理作用、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)；②腺苷的作用、藥理性預(yù)適應(yīng)概念。 1.2 熟悉膜磷脂代謝產(chǎn)物及其作用、5-HT受體激動(dòng)藥與拮抗藥以及NO的生理意義與應(yīng)用。 1.3 了解前列腺素、白三烯與PAF拮抗藥以及其他自體活性物質(zhì)的生理意義。 2 重點(diǎn)難點(diǎn) [TOP] 2.1 重點(diǎn) 抗組胺藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。 2.2 難點(diǎn) 自體活性物質(zhì)的生理與病理意義、藥理性預(yù)適應(yīng)的機(jī)制與意義。 3 講授學(xué)時(shí) [TOP] 建議3學(xué)時(shí) 4 內(nèi)容提要

2、[TOP] 第一節(jié) 第二節(jié) 第三節(jié) 第四節(jié) 第五節(jié) 第六節(jié) 影響自體活性物質(zhì)的藥物 自體活性物質(zhì)廣泛存在于正常體內(nèi)，是由非特定內(nèi)分泌腺產(chǎn)生的一類活性物質(zhì)，作用強(qiáng)大，作用于局部——“局部激素” 常見自體活性物質(zhì)包括：花生四烯酸代謝產(chǎn)物：前列腺素、白三烯；內(nèi)源性胺類：組胺、5-羥色胺；血管活性肽類：P物質(zhì)、激肽類、血管緊張素、利尿鈉肽、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)肽Y和內(nèi)皮素等；一氧化氮；腺苷 第一節(jié) 膜磷脂代謝產(chǎn)物類藥物及拮抗劑 [TOP] 膜磷脂代謝產(chǎn)物包括廿碳烯酸類（eicosanoids）和血小板活化因子（platelet

3、 activating factor，PAF），具有廣泛、高效的生物活性。 一、花生四烯酸的代謝和生物轉(zhuǎn)化 細(xì)胞膜磷脂在磷脂酶A2（PLA2）作用下釋放出AA和PAF，游離AA經(jīng)兩條途徑被轉(zhuǎn)化：①環(huán)氧酶（cyclooxygenase，COX）途徑，AA被催化生成前列腺素類（prostaglandins，PGs）和血栓素類（thromboxans，TXs）；②脂氧酶（lipoxygenase，LOX）途徑，生成過氧化氫廿碳四烯酸、白三烯類（leukotrienes，LTs）、羥化廿碳四烯酸和脂氧素（Lipoxins，LXS）。其中PGS和LTS具有廣泛的生物活性，參與了炎癥、血栓形成和速發(fā)型

4、過敏反應(yīng)等多種病理過程，與心、腦血管疾病、哮喘和休克等的發(fā)病有密切關(guān)系。 二、前列腺素和血栓素 【藥理作用】 1．血管平滑肌 TXA2和PGF2α具有縮血管作用，對靜脈血管作用尤為明顯；TXA2還是平滑肌細(xì)胞的有絲分裂原，具有促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生的作用。PGI2主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，能松弛小動(dòng)脈。 2．內(nèi)臟平滑肌 多數(shù)前列腺素和血栓素具有收縮胃腸平滑肌的作用，PGE2和PGF2α收縮縱??；PGI2和PGF2α收縮環(huán)?。欢鳳GE2松弛環(huán)肌。在呼吸道，PGE1、PGE2和PGI2使平滑肌松弛，TXA2和PGF2α則可使其收縮。此外，PGE2和PGF2α對子宮平滑肌有收縮作用。 3．血

5、小板 PGE1和 PGI2抑制血小板聚集，而TXA2則促聚集。 4．中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng) 致熱原使白細(xì)胞介素1（IL-1）釋放，IL-1又可促進(jìn)PGE2的合成和釋放。PGE1和PGE2特別是腦室給藥，能使體溫升高。腦室注入PGD2可產(chǎn)生自然睡眠。PGE能促進(jìn)生長激素、催乳素、甲狀腺刺激素（TSH）、ACTH、卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）的釋放。 【臨床應(yīng)用】 1．作用于心血管PGs類藥物 前列地爾（alprostadil，PGE1） 直接擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，可增加血流量，改善微循環(huán)。與抗高壓藥和血小板聚集抑制劑有協(xié)同作用。陰莖注射用于診斷和治療陽痿。不良反應(yīng)

6、有頭痛、食欲減退、腹瀉、低血壓，心動(dòng)過速、可逆性骨質(zhì)增生和注射局部紅腫熱痛等，禁用于妊娠和哺乳期婦女。 依前列醇（epoprostenol，PGI2）與依洛前列素（iloprost） 依前列醇舒張血管和抑制血小板聚集，是最強(qiáng)的抗凝血藥?？商娲嗡?，用于體外循環(huán)和腎透析時(shí)防止血栓形成；尚可用于缺血性心臟病、多器官衰竭、外周血管病和肺動(dòng)脈高壓。依洛前列素是PGI2衍生物，性質(zhì)穩(wěn)定。 2．抗消化性潰瘍的PGs類藥物 米索前列醇（misoprostol） PGE1衍生物，能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和組胺、五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌。用于十二指腸潰瘍和胃潰瘍。對促進(jìn)吸煙者的潰瘍愈合有良好療效。

7、它不升高血清胃泌素水平，對防止?jié)儚?fù)發(fā)較其它抗?jié)兯幐选? 恩前列素（enprostil） PGE2衍生物，可抑制胃液分泌，有細(xì)胞保護(hù)作用。能增進(jìn)結(jié)腸和子宮的收縮，故孕婦慎用。 3．PGs類生殖系統(tǒng)藥物 地諾前列酮（dinoprostone，PGE2），作為陰道栓劑催產(chǎn)藥應(yīng)用于2～3月妊娠的流產(chǎn)。硫前列酮（sulprostone），用于終止妊娠?？ㄇ傲兴兀╟arboprost， 15-甲基-PGF2α），活性高，作用時(shí)間長，副作用小，安全簡便，終止妊娠后能很快恢復(fù)月經(jīng)和生育功能，對下丘腦－垂體－卵巢軸幾乎無影響，是一種很有希望的避孕藥，主要用于終止妊娠和宮縮無力導(dǎo)致的產(chǎn)后頑固性出血

8、。 三、白三烯及其拮抗藥 白三烯 包括LTC4、LTD4、 LTE4、LTF4，被公認(rèn)為體內(nèi)的重要炎癥介質(zhì)，在人體的多種疾病中起作用。 1．呼吸系統(tǒng) LTs可引起支氣管收縮、粘液分泌增加和肺水腫。LTC4、LTD4、LTE4對呼吸道都有強(qiáng)大的收縮作用，且持續(xù)時(shí)間較長；LTA4和LTB4則作用很弱。 2．心血管系統(tǒng) 靜注LTs先短暫升壓，是其直接收縮外周血管之故；而后持久降壓，是LTs引起的心輸出量和血容量減少所致，LTs具有負(fù)性肌力作用。LTC4、LTD4和LTE4能促進(jìn)血漿外滲，并可引起冠脈持久收縮、使冠脈流量明顯減少，加重缺血缺氧，加劇心絞痛與心肌梗塞。作用強(qiáng)度為LTD4

9、＞LTC4＞LTE4，LTs可能是缺血性心臟病的誘發(fā)因素之一。 3．炎癥與過敏反應(yīng) LTB4對單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有趨化作用，促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位游走、聚集，產(chǎn)生炎性介質(zhì)，釋放溶酶體酶。LTC4和LTD4使小動(dòng)脈收縮，減低血流速度，減少腎小球?yàn)V過率；并使小靜脈擴(kuò)張，微血管通透性增加，并與PGs有協(xié)同作用。 白三烯拮抗藥 羥乙酰苯類(EPL-55712) ：阻斷LTD4或LTE4受體，松弛平滑肌，降低毛細(xì)血管通透性。 LTD4結(jié)構(gòu)類似物：競爭性阻斷LTD4受體，松弛支氣管平滑肌，抗哮喘。扎魯司特（zafirlukast）、孟魯司特(montelukast)、普魯司特（pranluka

10、st） LTB4受體阻斷劑：抑制白細(xì)胞趨化、游走和聚集，具有抗氧化作用和緩解細(xì)胞損傷作用。 白三烯合成抑制藥(5-LOX)抑制劑)：齊留通（zileuton）可預(yù)防或減輕支氣管哮喘病人的發(fā)作，降低嚴(yán)重病人皮質(zhì)激素用量。 四、血小板活化因子 1．PAF的生物效應(yīng) 引起血小板聚集，中性粒細(xì)胞聚集和釋放；產(chǎn)生活性氧、白三烯等?？梢鸬脱獕骸⒀芡ㄍ感栽黾?、肺動(dòng)脈高壓、支氣管收縮、呼吸抑制、過敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等。在動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、缺血性心腦血管疾病、支氣管哮喘、中毒性休克、腎臟疾病、變態(tài)反應(yīng)、消化道潰瘍等疾病的發(fā)病過程中具有重要作用。 2．PAF拮抗劑 ①天然PAF受體拮抗劑：銀

11、杏苦內(nèi)酯B(BN52021)，對燒傷、順鉑誘導(dǎo)的腎毒、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎等具有治療作用，對敗血性休克效果尤好。海風(fēng)藤酮（kadsurenone）。②天然化合物衍生的PAF受體拮抗劑：外拉樟桂脂素(veraguensin)衍生物MK287。③含季銨鹽的PAF結(jié)構(gòu)類似物： CV3988、CV 6209、TCV309。用于治療敗血性休克。④含氮雜環(huán)化合物：WEB2086(apafant)，用于治療哮喘。 第二節(jié) 5-羥色胺類藥物及拮抗劑 [TOP] 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），又名血清素（serotonin），作為自體活性物質(zhì)，約90%合成和分布于腸嗜鉻細(xì)胞

12、，通常與ATP等物質(zhì)一起儲(chǔ)存于細(xì)胞顆粒內(nèi)。在刺激因素作用下，5-HT從顆粒內(nèi)釋放、彌散到血液，并被血小板攝取和儲(chǔ)存。 已發(fā)現(xiàn)7種5-HT受體亞型。其中，僅5-HT3受體與配體門控性離子通道耦聯(lián)，其余6種均與G蛋白偶聯(lián)，它們的結(jié)構(gòu)包括7個(gè)跨膜區(qū)段，3個(gè)胞漿環(huán)和3個(gè)細(xì)胞外環(huán)。 一、5-羥色胺及其受體激動(dòng)藥 5-羥色胺 5-HT通過激動(dòng)不同的5-HT受體亞型，可具有不同的藥理作用。 1．心血管系統(tǒng) 作用復(fù)雜。靜注數(shù)微克5-HT可引起血壓的三相反應(yīng)：①短暫的降低，這與5-HT激動(dòng)5-HT3受體，引起心臟負(fù)性頻率作用有關(guān)；②持續(xù)數(shù)分鐘血壓升高，這是5-HT激動(dòng)5-HT2受體、引起腎、肺等組織

13、血管收縮反應(yīng)所致；③長時(shí)間的低血壓，是骨骼肌血管舒張所致，需要血管內(nèi)皮細(xì)胞的參與。此外，5-HT激動(dòng)血小板5-HT2受體，可引起血小板聚集。 2．平滑肌 通過5-HT2受體、激動(dòng)腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞5-HT4受體均可引起胃腸道平滑肌收縮，使胃腸道張力增加，腸蠕動(dòng)加快；5-HT尚可興奮支氣管平滑肌，哮喘病人對其特別敏感。 3．神經(jīng)系統(tǒng) 側(cè)腦室注射可引起鎮(zhèn)靜、嗜睡和一系列行為反應(yīng)，并影響體溫調(diào)節(jié)和運(yùn)動(dòng)功能。蟲咬和某些植物的刺可刺激5-HT釋放，作用于感覺神經(jīng)末梢，引起癢、痛。 常見5-HT受體激動(dòng)藥 舒馬普坦（sumatriptan）：激動(dòng)5-HT1D受體，收縮顱內(nèi)血管，用于偏頭痛及叢集性

14、頭痛 丁螺環(huán)酮（buspirone）、吉哌?。╟epirone）、伊沙匹?。╥psaprirone）：選擇性激動(dòng)5-HT1A受體，抗焦慮 西沙必利（cisapride）、倫扎必利（renzapride）：選擇性激動(dòng)腸壁神經(jīng)節(jié)叢神經(jīng)細(xì)胞上的5-HT4受體，促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放Ach，具有胃腸動(dòng)力作用，用于胃食道反流癥。 右芬氟拉明（dexfenfluramine）：抑制食欲，用于控制體重和肥胖癥的減肥治療。 二、5－羥色胺受體拮抗劑 1．賽庚啶（cyproheptadine）和苯噻啶（pizotyfine，新度美安）選擇性阻斷5-HT 2受體，并可阻斷H1受體和具有較弱的抗膽堿作用。用于預(yù)

15、防偏頭痛發(fā)作及治療蕁麻疹等皮膚粘膜過敏性疾病。不良反應(yīng)有口干、嗜睡等。青光眼、前列腺肥大及尿閉患者忌用。 2．昂丹司瓊（ondansetron）選擇性阻斷5－HT3受體，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用，主要用于癌癥病人手術(shù)和化療伴發(fā)的嚴(yán)重惡心、嘔吐。多拉司瓊（dolasetron ）、格拉司瓊（granisetron ）及所有5-HT3受體拮抗劑已被證實(shí)可有效治療化療引起的惡心。 3．麥角生物堿類5-HT拮抗劑 麥角生物堿按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為胺生物堿和肽生物堿兩類，除了阻斷5-HT受體外，還可作用于α腎上腺素能受體和DA受體。 ⑴胺生物堿：美西麥角（methysergide）阻斷5-HT2A和5-HT2

16、C，用于偏頭痛的預(yù)防治療。 麥角新堿（ergotamine）明顯興奮子宮平滑肌而被廣泛用于產(chǎn)后出血。 ⑵肽生物堿：麥角胺（ergonovine）能明顯收縮血管，減少動(dòng)脈搏動(dòng)，可顯著緩解偏頭痛，用于偏頭痛的診斷和治療。 4．酮色林（ketanserin ，SUFREXAL）5-HT2A受體拮抗劑。酮色林降低高血壓病人的血壓，作用強(qiáng)度類似β-腎上腺素拮抗劑或利尿藥。 5．氯氮平是一個(gè)5-HT2A/2C受體拮抗劑，代表新一類非經(jīng)典抗精神病藥，它們的錐體副反應(yīng)輕，對多巴胺受體亞型有高親合力。 第三節(jié) 組胺和抗組胺藥[TOP] 一、 組 胺 【藥理作用與作用機(jī)制】 1．對心血管

17、系統(tǒng)的作用 （1）對心肌收縮性的影響：在人體及某些種屬動(dòng)物，組胺通過H2R直接作用于腺苷酸環(huán)化酶、增加心肌cAMP水平，而產(chǎn)生正性肌力作用；但在豚鼠則表現(xiàn)為H1R介導(dǎo)的負(fù)性肌力作用。近年研究還發(fā)現(xiàn)豚鼠心臟交感神經(jīng)末梢上存在H3R，可能與反饋調(diào)節(jié)心交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放有關(guān)。 （2）對血管的影響：組胺激動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞H1R、H2R，使小動(dòng)脈、小靜脈擴(kuò)張，回心血量減少。激動(dòng)H1R可使毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加，引起局部水腫和全身血液濃縮。人類冠脈血管也有H1R、H2R，兩者功能平衡障礙可致冠狀動(dòng)脈痙攣。 大劑量組胺，可發(fā)生強(qiáng)而持久的降壓，甚至發(fā)生休克。皮內(nèi)注射小量組胺，可出現(xiàn)“三

18、重反應(yīng)”：毛細(xì)血管擴(kuò)張出現(xiàn)紅斑；毛細(xì)血管通透性增加，在紅斑上形成丘疹；最后，通過軸索反射致小動(dòng)脈擴(kuò)張，丘疹周圍形成紅暈。 （3）對血小板功能的影響：在血小板膜上存在H1R、H2R。組胺作用于H1R，激活與百日咳毒素敏感G蛋白偶聯(lián)的磷脂酶A2，從而介導(dǎo)花生四烯酸的釋放，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣水平從而促進(jìn)血小板聚集；另一方面，通過H2R增加血小板中的cAMP含量，又可對抗血小板聚集。最終影響取決于兩者功能平衡變化。 2．對腺體的作用　組胺作用于胃壁細(xì)胞的H2R，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加，經(jīng)過一系列生化反應(yīng)最終激活H+-K+-ATP酶，使胃壁細(xì)胞分泌胃液顯著增加。組胺是強(qiáng)力的胃酸分泌刺激

19、劑，在尚不能引起心血管反應(yīng)的小劑量下，便足以刺激胃腺分泌大量胃酸。 3．對平滑肌的作用 組胺激動(dòng)平滑肌細(xì)胞H1R，使支氣管平滑肌收縮，引起呼吸困難，支氣管哮喘者對此尤為敏感，健康人的支氣管敏感性較低。對多種動(dòng)物胃腸道平滑肌都有興奮作用，豚鼠回腸最為敏感，可作為組胺生物檢定的標(biāo)本。子宮平滑肌依動(dòng)物的種屬不同而敏感性各異。 【臨床應(yīng)用】 主要用于鑒別胃癌和惡性貧血患者是否發(fā)生真性胃酸缺乏癥。 【不良反應(yīng)與禁忌證】 頭痛、體位性低血壓、顏面潮紅等。支氣管哮喘者禁用。 培他司?。╞etahistine，抗眩啶） H1受體激動(dòng)劑，擴(kuò)張血管，可促進(jìn)腦干和迷路的血液循環(huán)，糾正

20、內(nèi)耳血管痙攣，減輕膜迷路積水；還有有抗血小板聚集及抗血栓形成作用。臨床上用于：①內(nèi)耳眩暈病，能減除眩暈、耳鳴、惡心及頭痛等癥狀，近期治愈率較高；②多種原因引起的頭痛；③慢性缺血性腦血管病。不良反應(yīng)較少，偶有惡心、頭暈等癥狀。潰瘍病患者慎用，哮喘患者禁用。 英普咪定（impromidine，甲雙咪胍） 選擇性H2受體激動(dòng)藥，能刺激胃酸分泌，用于胃功能檢查；還可增強(qiáng)人心室收縮功能，試用于治療心力衰竭。 （R）α-甲基組胺[(R) α-methylhistamine] H3受體激動(dòng)劑，對腦肥大細(xì)胞釋放組胺有顯著的抑制作用，但不影響腦肥大細(xì)胞和神經(jīng)元中5-HT的分泌。其他H3受體激動(dòng)劑類藥如英

21、普咪定（impromidine）和布立馬胺（burimamide），同時(shí)還具有H2受體激動(dòng)活性。 二、抗組胺藥 （一）H1受體阻斷藥 第一代藥物：苯海拉明（diphenhydramine，苯那君）、異丙嗪（promethazine，非那根）、曲吡那敏（pyribenzamine，撲敏寧）、氯苯那敏（chlorpheniramine，撲爾敏）、多塞平（doxepin）等。中樞活性強(qiáng)、受體特異性差，具有明顯的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，表現(xiàn)出“(困)倦、耐(藥)、(作用時(shí)間)短、(口鼻眼)干”的缺點(diǎn)。 第二代藥物：西替利嗪(cetirizine，仙特敏)、美喹他嗪(mequitazine，甲

22、喹酚嗪)、阿司咪唑（astemizole，息斯敏）、阿伐斯汀（acrivastine，新敏樂）、左卡巴斯汀(levocabastin，立復(fù)汀)及咪唑斯汀(mizolastine)等，具有①大多長效，②無嗜睡作用，③對噴嚏、清涕和鼻癢效果好，而對鼻塞效果較差的特點(diǎn)。 【藥理作用與作用機(jī)制】 1．抗H1R作用 對抗組胺引起的支氣管、胃腸道平滑肌的收縮作用。對組胺直接引起的局部毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加（水腫）有很強(qiáng)的抑制作用。 2．中樞抑制作用 第一代藥物鎮(zhèn)靜、嗜睡。第二代藥物不易透過血腦屏障，故無中樞抑制作用。 3．其它作用 苯海拉明、

23、異丙嗪等具有阿托品樣抗膽堿作用，止吐和防暈作用較強(qiáng)；咪唑斯汀對鼻塞尚具有顯著療效。 【臨床應(yīng)用】 1．皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)性疾病 蕁麻疹，過敏性鼻炎，昆蟲叮咬，血清病，藥疹，接觸性皮炎效價(jià)。對支氣管哮喘效果療效差，對過敏性休克無效。 2．防暈止吐 暈動(dòng)病、放射病等引起的嘔吐，常用苯海拉明和異丙嗪。 3．其它 抗膽堿作用：苯海拉明、異丙嗪——止吐、防暈；咪唑斯汀——緩解鼻塞 【不良反應(yīng)】 1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 第一代藥物多見鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力等中樞抑制現(xiàn)象，以苯海拉明和異丙嗪最為明顯，駕駛員或高空作業(yè)者工作期間不宜使用。 2．消化道反應(yīng) 口干、厭食、

24、便秘或腹瀉等。 3．其他反應(yīng) 偶見粒細(xì)胞減少及溶血性貧血。 4．阿司咪唑和特非那定代謝受抑時(shí)（如肝病或藥物抑制P450酶系的3A家族），可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。 （二）H2受體阻斷藥 常見藥物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁等。 藥理作用：抑制胃酸分泌，抗消化性潰瘍 免疫功能調(diào)節(jié)作用：阻斷T細(xì)胞的H2受體，減少組胺誘生的抑制因子(histamine induced suppresser factor，HSF)的產(chǎn)生，從而逆轉(zhuǎn)組胺的免疫抑制作用。表現(xiàn)為：①促進(jìn)有絲分裂原引起的人或動(dòng)物淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng); ②增強(qiáng)人的皮膚遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）。③促進(jìn)淋

25、巴因子如白細(xì)胞介素2（IL-2）、γ-干擾素和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）的產(chǎn)生; ④促進(jìn)抗原引起的B細(xì)胞增殖，增加抗體的產(chǎn)生; ⑤對動(dòng)物移植性腫瘤和人黑色素瘤有一定抑制作用; ⑥恢復(fù)免疫功能低下動(dòng)物的免疫功能。 （三）H3受體阻斷藥 突觸前受體，在突觸后也有分布，既能調(diào)節(jié)組胺的合成與釋放，又能調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞和外周器官的活動(dòng)。 第四節(jié) 多 肽 類 [TOP] 一、激 肽 類 1．激肽（kinin） 分為緩激肽（bradykinin）和胰激肽（kallidin），具有類似的生物學(xué)作用，能擴(kuò)張血管、收縮平滑肌和提高毛細(xì)血管通透性，還可致痛，促進(jìn)白細(xì)胞的游走和聚

26、集。 2．影響激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的藥物 （1）抑肽酶（aprotinin）：激肽釋放酶抑制劑，使激肽原不能形成激肽。臨床用于治療急性胰腺炎、中毒性休克。 （2）激肽受體阻斷藥：艾替班特（icatibant），通過阻斷激肽B2受體治療支氣管哮喘。 二、內(nèi)皮素（endothelins，ETs） 有3種異型體，分別稱為ET1、ET2、ET3。ET1主要在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，ET2主要在腎臟表達(dá)，ET3則多在神經(jīng)系統(tǒng)和腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)。ET是至今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，在體內(nèi)外均可產(chǎn)生強(qiáng)而持久的血管收縮作用。 1．ETs的合成與受體 ET受體分為2種亞型：ETA受體、ETB受體。心肌和

27、血管平滑?。▌?dòng)、靜脈）以ETA受體為主；在肝、腎、子宮和腦以ETB受體為主；肺和胎盤2種受體亞型表達(dá)都很高。 2．ETs的生物學(xué)作用 ①收縮血管作用；②促進(jìn)平滑肌細(xì)胞分裂；③收縮內(nèi)臟平滑??；④正性肌力作用。 3．內(nèi)皮素拮抗藥 （1）內(nèi)皮素受體阻斷藥：根據(jù)受體的選擇性可分為ETA選擇性拮抗藥和ETB選擇性拮抗藥以及ETA/B混合型拮抗藥；另外還可分為肽類及非肽類內(nèi)皮素受體阻斷劑兩種。 （2）內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ECE inhibitor，ECEI） 被認(rèn)為是一類具有良好開發(fā)前景的心血管類藥物，正在研究之中。 三、利尿鈉肽 分為心房利尿鈉肽（ANP）、腦利尿鈉肽（BNP）和C型利尿

28、鈉肽（CNP），具有排鈉利尿、舒張血管等作用。其中，ANP可使腎小球過率增加、近曲小管Na＋重吸收減少，具有很強(qiáng)的排鈉利尿、舒張血管、降低血壓的作用，并能抑制腎素、加壓素和醛固酮的分泌。其機(jī)制與作用于ANP受體有關(guān)。ANP與ANP受體結(jié)合，興奮鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增加而產(chǎn)生作用。 四、P物質(zhì)（substance P，SP） 作用廣泛：(1)強(qiáng)大的血管舒張作用，特別是對小動(dòng)脈，從而產(chǎn)生顯著的降壓作用，可收縮靜脈血管；(2)強(qiáng)烈的內(nèi)臟平滑肌興奮作用；(3)刺激唾液分泌和排鈉利尿；(4)刺激肥大細(xì)胞脫顆粒以及巨噬細(xì)胞合成、釋放溶酶、LTC4、PGD2、TXB等花生四烯酸

29、代謝物。 五、血管緊張素 六、其它 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）廣泛存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用于中樞產(chǎn)生抑制食欲和血壓升高效應(yīng)，作用于外周產(chǎn)生強(qiáng)大的血管舒張作用。 神經(jīng)肽Y（NY）分布在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)常與NA一起存在于去甲腎上腺素神經(jīng)元。作用于突觸前，減少NA的釋放；作用于突觸后引起血管收縮。 第五節(jié) 一氧化氮及其供體與抑制劑 [TOP] 一、NO的合成與生物學(xué)特性 NO由L- Arg經(jīng)一氧化氮合成酶 （nitricoxidesynthase，NOS）催化轉(zhuǎn)變成L胍氨酸的過程中產(chǎn)生。 內(nèi)源性 NO是一種含不成對電子的氣體，具有高度脂溶性，易擴(kuò)散通過細(xì)胞膜。其性質(zhì)活

30、潑、極不穩(wěn)定，在有氧和水的環(huán)境中僅能存在數(shù)秒。NO與亞鐵血紅素有很強(qiáng)的親合力，因此在血液中，NO與血紅蛋白結(jié)合形成亞硝酸鹽血紅蛋白失活。 NO與氨基苯磺酸及臭氧作用生成化學(xué)發(fā)光物質(zhì)，這一特性為 NO的化學(xué)分析奠定了基礎(chǔ)。生理?xiàng)l件下NO與谷胱甘肽結(jié)合生成穩(wěn)定的亞硝基谷胱甘肽，作為內(nèi)源性NO載體；病理?xiàng)l件下（糖尿病、動(dòng)脈硬化）血管內(nèi)谷胱甘肽減少，內(nèi)源性NO載體減少。某些藥物可作為NO供體，如：硝普鈉、硝酸甘油、有機(jī)硝酸鹽和亞硝酸鹽等，可釋放出NO。 二、NO的作用和應(yīng)用 1．舒張血管平滑肌 血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的 NO，通過彌散作用于平滑肌細(xì)胞的 GC，使細(xì)胞內(nèi)cGMP含量增加，而產(chǎn)生血管平滑肌

31、舒張；NO具有內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用，可對抗缺血再灌對血管內(nèi)皮的損傷。 2．對動(dòng)脈粥樣硬化的影響 可抑制血小板粘附和聚集，減少血栓素A2和生長因子的釋放；抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和血管平滑肌細(xì)胞增生；另外，NO還可作為抗氧化劑，抑制低密度脂蛋白的氧化；從而防止泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生與動(dòng)脈硬化形成。 3．呼吸系統(tǒng) 吸入NO可對新生兒的肺動(dòng)脈高壓和呼吸窘迫綜合征進(jìn)行治療，對成年呼吸窘迫綜合征也有療效。 4．神經(jīng)系統(tǒng) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，NO作為神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)發(fā)揮作用。 第六節(jié) 腺苷與藥理性預(yù)適應(yīng) [TOP] 缺血預(yù)適應(yīng)：指經(jīng)短暫缺血之后對隨后較長時(shí)間缺血的耐受性明顯增強(qiáng)的現(xiàn)象。在短暫缺血之

32、后，組織細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放出腺苷，腺苷通過激動(dòng)腺苷受體調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，對隨后的缺血損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。 藥理性預(yù)適應(yīng)：通過藥物激發(fā)或模擬機(jī)體自身內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)而呈現(xiàn)的保護(hù)組織作用。 腺苷通過腺苷受體發(fā)揮作用，腺苷受體可分為A1、A2A、 A2B和 A3 4種亞型，其中A1、A2受體與“預(yù)適應(yīng)”關(guān)系最為密切。 1. A1受體 參與激活K+ATP，K+內(nèi)流增加，使膜電位超級化，抑制Ｌ型Ca2 +通道的開放，自律性降低，發(fā)揮抗心律失常和對缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：①激活百日咳毒素敏感性G蛋白（Gi），使與Gi偶聯(lián)的K+ATP開放；②激活蛋白激酶C（PKC）。

33、 2. A2受體 介導(dǎo)對多數(shù)血管如冠脈血管的擴(kuò)張作用，增加冠脈流量；其機(jī)制為激活腺苷酸環(huán)化酶，調(diào)節(jié)NO信號及血管平滑肌細(xì)胞K+ATP。此外，A2受體尚參與調(diào)節(jié)以下效應(yīng)：①抑制內(nèi)皮素釋放，抑制血小板聚集；②抑制中性粒細(xì)胞激活; ③減少超氧陰離子生成。 腺苷“預(yù)適應(yīng)”的心肌保護(hù)機(jī)理目前認(rèn)為主要是：①因K+ATP阻滯劑優(yōu)降糖可取消腺苷誘導(dǎo)的“預(yù)適應(yīng)”效應(yīng)，故腺苷/K+ATP被認(rèn)為是重要機(jī)理之一；②因腺苷受體激動(dòng)劑（美速胺）可使5’-核苷酸酶活性增加，發(fā)揮“預(yù)適應(yīng)”效應(yīng)；而5’-核苷酸酶抑制劑可取消美速胺的心肌保護(hù)作用，因此認(rèn)為腺苷的釋放和5’-核苷酸酶的活性是“預(yù)適應(yīng)”的機(jī)制之一; ③用利血平耗竭遞質(zhì)后，腺苷的“預(yù)適應(yīng)”效應(yīng)消失，因此認(rèn)為去甲腎上腺素的釋放及其對心肌細(xì)胞α1受體的激動(dòng)，是腺苷發(fā)揮“預(yù)適應(yīng)”作用的重要途徑。其他研究顯示乙酰膽堿也介導(dǎo)了“預(yù)適應(yīng)”效應(yīng)。由此可見，機(jī)理是復(fù)雜的、多方面的。 “老藥”雙嘧達(dá)莫因能形成“冠脈竊流”，過去認(rèn)為無抗心絞痛作用。后來證實(shí)能抗血小板聚集，防止血栓形成，對預(yù)防心肌梗死有益。近來發(fā)現(xiàn)它是一種腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，可通過抑制腺苷的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加心臟內(nèi)源性腺苷濃度，從而縮小心肌梗死面積、維持心肌收縮和舒張功能，發(fā)揮缺血預(yù)適應(yīng)樣保護(hù)心臟作用。 10