2022年醫(yī)學(xué)專題—NIR在制藥行業(yè)中的應(yīng)用

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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,*,NIR制藥行業(yè),(hngy),應(yīng)用,楊輝華,清華大學(xué)中藥,(zhngyo),現(xiàn)代化研究中心,2024/10/14,第一頁，共三十五頁。,西藥,(xyo),成分：原料藥、輔料,有效成分明確、成分數(shù)量較少,作用機理較明確,劑型較少,生產(chǎn)工藝較簡單,(jindn),常量

2、分析,第二頁，共三十五頁。,西藥,(xyo),制藥工藝,合成,(hchng),混合,壓片,包衣,干燥,第三頁，共三十五頁。,中藥,(zhngyo),傳統(tǒng)中藥,劑型種類多：,丸、散、膏、丹,成分太復(fù)雜,：,每一味,(ywi),中藥成百上千種成分，復(fù)方，大復(fù)方。,但主要、指標成分較少。,藥理不明晰：,有效成分、作用機理多不明確,來源差異大：,中藥材有動、植、礦、金等來源；,植物藥具多，但又有根莖葉花果實種子等不同藥用部位；,不同產(chǎn)地（地塊）、不同年限、不同采收季節(jié)藥材品質(zhì)不同。,工藝較落后：傳統(tǒng)的煎煮、濃縮。,控制手段少：溫度、壓力、液位、流量、密度、時間、pH,生產(chǎn)規(guī)范差：目前以手工操作為主，自

3、動化程度低，人為因素影響較大。,質(zhì)量標準低：含量檢測項很少；沒有規(guī)定上下限。,微量分析,、甚至痕量分析,現(xiàn)代中藥,創(chuàng)制新劑型：,顆粒劑、注射劑、納米、脂質(zhì)體、緩控釋等,成分簡化：,去除,(q ch),無效成分，保留有效成分,藥理明晰,減少藥材、原料差異,通過提取物入藥,采用先進工藝：先進的提取、精制、濃縮、干燥等工藝,實時在線質(zhì)量分析與智能控制：,實時在線分析中藥質(zhì)量的變化，根據(jù)質(zhì)量實施控制,規(guī)范生產(chǎn)：實行全自動化操作，減少人為因素，實施企業(yè)信息化改造，建立信息化企業(yè),提高質(zhì)量標準：增設(shè)含量檢測項；規(guī)定上下限,第四頁，共三十五頁。,中藥,(zhngyo),制藥工藝,炮制,提取（多種提取方式）,

4、濃縮,精制（醇沉、水沉、柱層析）,混合、造粒,壓片、包衣,干燥,(gnzo),（多種干燥,(gnzo),方式）,制劑,第五頁，共三十五頁。,天然,(tinrn),產(chǎn)物加工,通常都有提取,(tq),、純化工藝。,銀杏提取物,羅漢果提取物（羅漢果苷）,可樂,桅子提取物,黃芩提取物,黃芪提取物,第六頁，共三十五頁。,藥用保健品,如藥酒,中國勁酒：2006年產(chǎn)值12億元。,關(guān)鍵生產(chǎn)工藝：中藥提取、精制、濃縮等。,理念,(l nin),：”按制藥的標準來做保健品”,同仁堂：國公酒。,關(guān)鍵生產(chǎn)工藝：中藥,(zhngyo),提取。,第七頁，共三十五頁。,制藥行業(yè),(hngy),監(jiān)管,中國,(zhn u),S

5、FDA：,State,Food and Drug Administration,美國,FDA,:Food and Drug Administration,USP,:United States Pharmacopoeia,EP,:European Pharmacopoeia,EMEA,:European Agency for the Evaluation of Medicinal Products,TGA,:Australian Therapeutic Goods Administration,第八頁，共三十五頁。,藥品質(zhì)量控制系統(tǒng),(kn zh x tn),工程,GAP/GACP,GLP,GM

6、,P,GSP,NIR光譜,檢測技術(shù),第九頁，共三十五頁。,GMP vs.cGMP,SFDA:GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量,(zhling),管理規(guī)范),FDA:,c,GMP(,current,Good Manufacture Practices)，,動態(tài),(dngti),藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,，它要求,在產(chǎn)品生產(chǎn)和物流的全過程都必須驗證,。,藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制,(kngzh),認證,中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制趨勢:將在線分析技術(shù)、過程分析技術(shù)（PAT）,引入中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，逐步達到,cGMP,的要求。,中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制現(xiàn)狀:沿用傳統(tǒng)過程控制方法，基于過程參數(shù)（溫度、壓力、流量、時間）進行控制,第十頁

7、，共三十五頁。,NIR online detection and Intelligent Control for TCM manufacturing,中藥指紋圖譜,近紅外光譜,關(guān)聯(lián)建模：,智能,計算算法,智能控制,自動控制,控制方法：,智能,控制算法,基于過程參數(shù),(溫度、壓力、,流量、時間),的控制,基于中藥內(nèi)在質(zhì)量,(成分含量、,相似度、純度),效益最優(yōu)的控制,質(zhì)控模式：擬人,智能,的控制,智能的三重,(sn zhn),含義,基于中藥內(nèi)在,(nizi),質(zhì)量、,效益最優(yōu)的控制,現(xiàn)代中藥,生產(chǎn)過程,(GMP),執(zhí)行器,NIR光譜儀,傳感器,工控機,PLC,生產(chǎn)過程控制,自動控制,智能控制,第

8、十一頁，共三十五頁。,中藥指紋圖譜質(zhì)量,(zhling),控制方法,中藥,(zhngyo),生產(chǎn)全面質(zhì)量控制：原料、半成品、成品,對中藥生產(chǎn)工藝進行監(jiān)控,指紋圖譜質(zhì)量,(zhling),控制已獲得國際廣泛認可：美國FDA、英國草藥典、印度草藥典、德國藥用植物學(xué)會,中藥指紋圖譜 中藥的整體特征模糊控制,多指標成分定量 中藥的個別成分定量精確控制,第十二頁，共三十五頁。,NIR技術(shù),(jsh),在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用,在線近紅外光譜儀與工廠DCS（集中控制系統(tǒng)）、APC（先進控制系統(tǒng)）進行無縫集成，配合化學(xué)計量學(xué)軟件，特別適合于制藥行業(yè)在線質(zhì)量分析和過程控制,西藥生產(chǎn),(shngchn),的合成、分離

9、純化、發(fā)酵、混合、造粒和包衣等工藝過程以及包裝線的半成品在線質(zhì)量監(jiān)測,中藥的提取、濃縮、干燥、混合、柱層析等工藝過程。,第十三頁，共三十五頁。,合成、發(fā)酵,(f jio),過程：,可用于化學(xué)合成、生物發(fā)酵的過程監(jiān)測、終點判斷。,第十四頁，共三十五頁。,混合過程：,一般通過漫反射方式采集光譜，實時檢測固體粉末的混合均勻度，保證每一批混合物都符合均勻度要求，同時可對藥物成分進行含量測定。與傳統(tǒng)方法相比，能夠更加全面和及時,(jsh),地反映混合均勻度變化，實現(xiàn)對混合均勻度的在線、精準控制。傳統(tǒng)人工分析方法操作復(fù)雜，需要較長的檢測時間和較高的檢測費用，不能實時在線反映混合過程中的變化趨勢。,第十五頁

10、，共三十五頁。,造粒和包衣過程：,實時在線檢測水分、溶劑含量、顆粒,(kl),度、包衣厚度等指標。,第十六頁，共三十五頁。,中藥（天然產(chǎn)物）提取過程：,實時在線,(zi xin),檢測中藥（天然產(chǎn)物）提取過程中有效成分的溶出趨勢，實現(xiàn)對中藥復(fù)雜化學(xué)成分群的實時、在線,(zi xin),、無損的檢測，判斷提取過程終點。可適用于中藥的水煎煮提取、有機溶劑回流提取、有機溶劑滲漉提取。,第十七頁，共三十五頁。,濃縮/減壓濃縮過程,：,實時在線檢測水分（溶劑）及目標成分含量、相對密度等，控制,(kngzh),濃縮過程終點。,第十八頁，共三十五頁。,干燥過程：,實時在線,(zi xin),檢測水分含量，對

11、干燥過程進行反饋控制。,第十九頁，共三十五頁。,柱層析過程：,實時在線監(jiān)測流出液的成分及其含量變化情況，準確判斷,(pndun),并控制流出液收集的起點和終點，保證質(zhì)量、提高得率。,第二十頁，共三十五頁。,分離,(fnl),純化：,不僅中藥，西藥因為合成產(chǎn)品的得率問題，也往往需要進一步分離純化，經(jīng)常用到柱層析。,第二十一頁，共三十五頁。,包裝線半成品的在線,(zi xin),質(zhì)量監(jiān)測,：,例如片劑的鋁塑包裝，如果一片有問題（如破損、不完整、表面有污點、有裂縫等），則整板都報廢或返工，因此，在半成品在包裝線上需進行在線檢測。,另外，對于液體產(chǎn)品，灌封包裝線也應(yīng)當(dāng)有近紅外在線監(jiān)測。目前，酒廠都有應(yīng)

12、用，小針劑、口服液等都需應(yīng)用。,第二十二頁，共三十五頁。,成品的快速檢測,：,可實現(xiàn)所有個體的在線,(zi xin),檢測（如鑒別、表面完整度、均勻度、光潔度、水份檢查等），較通常的事后抽樣檢查，可提高成品的合格率。,第二十三頁，共三十五頁。,西藥NIR的應(yīng)用,(yngyng),舉例,原料鑒定,生產(chǎn)過程分析與控制,(kngzh),產(chǎn)品分析,第二十四頁，共三十五頁。,中藥,(zhngyo),的NIR應(yīng)用舉例,中藥柱層析,中藥提取,中藥藥粉,(yofn),混合,第二十五頁，共三十五頁。,定性分析,(dngxngfnx),原、輔料鑒別,(jinbi),包裝材料鑒別,中藥材產(chǎn)地、真?zhèn)巍⑵焚|(zhì)鑒別,第二十

13、六頁，共三十五頁。,目標：,1）柱層析生產(chǎn)過程,全自動控制,：溶劑,(rngj),混配，上樣，洗脫，柱再生,2）,在線質(zhì)量分析,：在線監(jiān)測柱層析過程流出液的成分含量、品質(zhì),3）,智能控制,：收集品質(zhì)合格的流出液，效益最大化,原料罐,溶劑罐,層,析,柱,NIR,第二十七頁，共三十五頁。,柱層析過程自動控制,(z dn kn zh),、智能控制,基于工控機（上位機）和PLC（下位機）的柱層析生產(chǎn),(shngchn),過程自動控制系統(tǒng)。,輸入：流量計，液位計，閥門位置，,NIR在線光譜儀質(zhì)量分析數(shù)據(jù),輸出：泵的啟停、閥的開關(guān)。,控制量：需要收集的流出液的質(zhì)量。,第二十八頁，共三十五頁。,中藥提取,(

14、tq),過程近紅外在線質(zhì)量分析與智能控制系統(tǒng),吉林敖東,第二十九頁，共三十五頁。,中藥藥粉混合均勻,(jnyn),性近紅外在線檢測系統(tǒng),近紅外光譜儀通過電池供電,近紅外光譜儀通過無線方式傳送數(shù)據(jù),適合,(shh),于初混、制粒后終混,實時監(jiān)測混合均勻度,第三十頁，共三十五頁。,中藥,(zhngyo),生產(chǎn)過程在線質(zhì)量分析與智能控制系統(tǒng),一個系統(tǒng),(xtng),中藥生產(chǎn)過程在線質(zhì)量分析與智能控制系統(tǒng),二個結(jié)合,將中藥HPLC指紋圖譜多指標成分定量與近紅外光譜在線檢測結(jié)合,在線質(zhì)量分析與智能控制結(jié)合,三個關(guān)鍵,NIR/HPLC關(guān)聯(lián)模型,自動控制,智能控制,四個效果,消除廢品,(fipn),，保證品

15、質(zhì),提高得率，節(jié)省資源,降低能耗，節(jié)約能源,減少污染，保護環(huán)境,第三十一頁，共三十五頁。,NIR在線光譜儀應(yīng)用中的技術(shù),(jsh),問題,取樣方式,：在線、側(cè)線等取樣方式,檢測方法,：透射、透反射、漫反射等,檢測部件,：各式光纖探頭、流通池,預(yù)處理,：過濾、脫氣、恒溫、穩(wěn)流、抓樣等,防爆,：NIR在線檢測儀及配套設(shè)備采用防爆技術(shù),系統(tǒng)集成與優(yōu)化,：,(1)與中藥的質(zhì)量控制要求接軌,(ji u),；,(2)與自控系統(tǒng)集成；,(3)基于質(zhì)量控制方式的生產(chǎn)過程優(yōu)化。,第三十二頁，共三十五頁。,NIR主要廠商,(chngshng),在制藥行業(yè)的應(yīng)用分析,Bruker：流動,(lidng),檢測車（中檢

16、所）；,微生物發(fā)酵，,Thermo Fisher：天士力、正大青春寶；,Brimrose：,承德頸復(fù)康藥業(yè)；,美國，較多的西藥混合均勻度在線檢測裝置,FOSS：,第三十三頁，共三十五頁。,謝謝,(xi xie),！,第三十四頁，共三十五頁。,內(nèi)容,(nirng),總結(jié),NIR制藥行業(yè),(hngy),應(yīng)用。2/27/2022。生產(chǎn)規(guī)范差：目前以手工操作為主，自動化程度低，人為因素影響較大。實時在線分析中藥質(zhì)量的變化，根據(jù)質(zhì)量實施控制。提?。ǘ喾N提取方式）。干燥（多種干燥方式）。濃縮/減壓濃縮過程：。2）在線質(zhì)量分析：在線監(jiān)測柱層析過程流出液的成分含量、品質(zhì)?；诠た貦C（上位機）和PLC（下位機）的柱層析生產(chǎn)過程自動控制系統(tǒng)?？刂屏浚盒枰占牧鞒鲆旱馁|(zhì)量。取樣方式：在線、側(cè)線等取樣方式。謝謝,第三十五頁，共三十五頁。,