2022年醫(yī)學(xué)專題—NIR在制藥行業(yè)中的應(yīng)用

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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,*,NIR制藥行業(yè),(hngy),應(yīng)用,楊輝華,清華大學(xué)中藥,(zhngyo),現(xiàn)代化研究中心,2024/10/14,第一頁(yè)，共三十五頁(yè)。,西藥,(xyo),成分：原料藥、輔料,有效成分明確、成分?jǐn)?shù)量較少,作用機(jī)理較明確,劑型較少,生產(chǎn)工藝較簡(jiǎn)單,(jindn),常量

2、分析,第二頁(yè)，共三十五頁(yè)。,西藥,(xyo),制藥工藝,合成,(hchng),混合,壓片,包衣,干燥,第三頁(yè)，共三十五頁(yè)。,中藥,(zhngyo),傳統(tǒng)中藥,劑型種類多：,丸、散、膏、丹,成分太復(fù)雜,：,每一味,(ywi),中藥成百上千種成分，復(fù)方，大復(fù)方。,但主要、指標(biāo)成分較少。,藥理不明晰：,有效成分、作用機(jī)理多不明確,來(lái)源差異大：,中藥材有動(dòng)、植、礦、金等來(lái)源；,植物藥具多，但又有根莖葉花果實(shí)種子等不同藥用部位；,不同產(chǎn)地（地塊）、不同年限、不同采收季節(jié)藥材品質(zhì)不同。,工藝較落后：傳統(tǒng)的煎煮、濃縮。,控制手段少：溫度、壓力、液位、流量、密度、時(shí)間、pH,生產(chǎn)規(guī)范差：目前以手工操作為主，自

3、動(dòng)化程度低，人為因素影響較大。,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低：含量檢測(cè)項(xiàng)很少；沒(méi)有規(guī)定上下限。,微量分析,、甚至痕量分析,現(xiàn)代中藥,創(chuàng)制新劑型：,顆粒劑、注射劑、納米、脂質(zhì)體、緩控釋等,成分簡(jiǎn)化：,去除,(q ch),無(wú)效成分，保留有效成分,藥理明晰,減少藥材、原料差異,通過(guò)提取物入藥,采用先進(jìn)工藝：先進(jìn)的提取、精制、濃縮、干燥等工藝,實(shí)時(shí)在線質(zhì)量分析與智能控制：,實(shí)時(shí)在線分析中藥質(zhì)量的變化，根據(jù)質(zhì)量實(shí)施控制,規(guī)范生產(chǎn)：實(shí)行全自動(dòng)化操作，減少人為因素，實(shí)施企業(yè)信息化改造，建立信息化企業(yè),提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增設(shè)含量檢測(cè)項(xiàng)；規(guī)定上下限,第四頁(yè)，共三十五頁(yè)。,中藥,(zhngyo),制藥工藝,炮制,提?。ǘ喾N提取方式）,

4、濃縮,精制（醇沉、水沉、柱層析）,混合、造粒,壓片、包衣,干燥,(gnzo),（多種干燥,(gnzo),方式）,制劑,第五頁(yè)，共三十五頁(yè)。,天然,(tinrn),產(chǎn)物加工,通常都有提取,(tq),、純化工藝。,銀杏提取物,羅漢果提取物（羅漢果苷）,可樂(lè),桅子提取物,黃芩提取物,黃芪提取物,第六頁(yè)，共三十五頁(yè)。,藥用保健品,如藥酒,中國(guó)勁酒：2006年產(chǎn)值12億元。,關(guān)鍵生產(chǎn)工藝：中藥提取、精制、濃縮等。,理念,(l nin),：”按制藥的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)做保健品”,同仁堂：國(guó)公酒。,關(guān)鍵生產(chǎn)工藝：中藥,(zhngyo),提取。,第七頁(yè)，共三十五頁(yè)。,制藥行業(yè),(hngy),監(jiān)管,中國(guó),(zhn u),S

5、FDA：,State,Food and Drug Administration,美國(guó),FDA,:Food and Drug Administration,USP,:United States Pharmacopoeia,EP,:European Pharmacopoeia,EMEA,:European Agency for the Evaluation of Medicinal Products,TGA,:Australian Therapeutic Goods Administration,第八頁(yè)，共三十五頁(yè)。,藥品質(zhì)量控制系統(tǒng),(kn zh x tn),工程,GAP/GACP,GLP,GM

6、,P,GSP,NIR光譜,檢測(cè)技術(shù),第九頁(yè)，共三十五頁(yè)。,GMP vs.cGMP,SFDA:GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量,(zhling),管理規(guī)范),FDA:,c,GMP(,current,Good Manufacture Practices)，,動(dòng)態(tài),(dngti),藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,，它要求,在產(chǎn)品生產(chǎn)和物流的全過(guò)程都必須驗(yàn)證,。,藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制,(kngzh),認(rèn)證,中藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制趨勢(shì):將在線分析技術(shù)、過(guò)程分析技術(shù)（PAT）,引入中藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制，逐步達(dá)到,cGMP,的要求。,中藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制現(xiàn)狀:沿用傳統(tǒng)過(guò)程控制方法，基于過(guò)程參數(shù)（溫度、壓力、流量、時(shí)間）進(jìn)行控制,第十頁(yè)

7、，共三十五頁(yè)。,NIR online detection and Intelligent Control for TCM manufacturing,中藥指紋圖譜,近紅外光譜,關(guān)聯(lián)建模：,智能,計(jì)算算法,智能控制,自動(dòng)控制,控制方法：,智能,控制算法,基于過(guò)程參數(shù),(溫度、壓力、,流量、時(shí)間),的控制,基于中藥內(nèi)在質(zhì)量,(成分含量、,相似度、純度),效益最優(yōu)的控制,質(zhì)控模式：擬人,智能,的控制,智能的三重,(sn zhn),含義,基于中藥內(nèi)在,(nizi),質(zhì)量、,效益最優(yōu)的控制,現(xiàn)代中藥,生產(chǎn)過(guò)程,(GMP),執(zhí)行器,NIR光譜儀,傳感器,工控機(jī),PLC,生產(chǎn)過(guò)程控制,自動(dòng)控制,智能控制,第

8、十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。,中藥指紋圖譜質(zhì)量,(zhling),控制方法,中藥,(zhngyo),生產(chǎn)全面質(zhì)量控制：原料、半成品、成品,對(duì)中藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行監(jiān)控,指紋圖譜質(zhì)量,(zhling),控制已獲得國(guó)際廣泛認(rèn)可：美國(guó)FDA、英國(guó)草藥典、印度草藥典、德國(guó)藥用植物學(xué)會(huì),中藥指紋圖譜 中藥的整體特征模糊控制,多指標(biāo)成分定量 中藥的個(gè)別成分定量精確控制,第十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。,NIR技術(shù),(jsh),在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用,在線近紅外光譜儀與工廠DCS（集中控制系統(tǒng)）、APC（先進(jìn)控制系統(tǒng)）進(jìn)行無(wú)縫集成，配合化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件，特別適合于制藥行業(yè)在線質(zhì)量分析和過(guò)程控制,西藥生產(chǎn),(shngchn),的合成、分離

9、純化、發(fā)酵、混合、造粒和包衣等工藝過(guò)程以及包裝線的半成品在線質(zhì)量監(jiān)測(cè),中藥的提取、濃縮、干燥、混合、柱層析等工藝過(guò)程。,第十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。,合成、發(fā)酵,(f jio),過(guò)程：,可用于化學(xué)合成、生物發(fā)酵的過(guò)程監(jiān)測(cè)、終點(diǎn)判斷。,第十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。,混合過(guò)程：,一般通過(guò)漫反射方式采集光譜，實(shí)時(shí)檢測(cè)固體粉末的混合均勻度，保證每一批混合物都符合均勻度要求，同時(shí)可對(duì)藥物成分進(jìn)行含量測(cè)定。與傳統(tǒng)方法相比，能夠更加全面和及時(shí),(jsh),地反映混合均勻度變化，實(shí)現(xiàn)對(duì)混合均勻度的在線、精準(zhǔn)控制。傳統(tǒng)人工分析方法操作復(fù)雜，需要較長(zhǎng)的檢測(cè)時(shí)間和較高的檢測(cè)費(fèi)用，不能實(shí)時(shí)在線反映混合過(guò)程中的變化趨勢(shì)。,第十五頁(yè)

10、，共三十五頁(yè)。,造粒和包衣過(guò)程：,實(shí)時(shí)在線檢測(cè)水分、溶劑含量、顆粒,(kl),度、包衣厚度等指標(biāo)。,第十六頁(yè)，共三十五頁(yè)。,中藥（天然產(chǎn)物）提取過(guò)程：,實(shí)時(shí)在線,(zi xin),檢測(cè)中藥（天然產(chǎn)物）提取過(guò)程中有效成分的溶出趨勢(shì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥復(fù)雜化學(xué)成分群的實(shí)時(shí)、在線,(zi xin),、無(wú)損的檢測(cè)，判斷提取過(guò)程終點(diǎn)?？蛇m用于中藥的水煎煮提取、有機(jī)溶劑回流提取、有機(jī)溶劑滲漉提取。,第十七頁(yè)，共三十五頁(yè)。,濃縮/減壓濃縮過(guò)程,：,實(shí)時(shí)在線檢測(cè)水分（溶劑）及目標(biāo)成分含量、相對(duì)密度等，控制,(kngzh),濃縮過(guò)程終點(diǎn)。,第十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。,干燥過(guò)程：,實(shí)時(shí)在線,(zi xin),檢測(cè)水分含量，對(duì)

11、干燥過(guò)程進(jìn)行反饋控制。,第十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。,柱層析過(guò)程：,實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)流出液的成分及其含量變化情況，準(zhǔn)確判斷,(pndun),并控制流出液收集的起點(diǎn)和終點(diǎn)，保證質(zhì)量、提高得率。,第二十頁(yè)，共三十五頁(yè)。,分離,(fnl),純化：,不僅中藥，西藥因?yàn)楹铣僧a(chǎn)品的得率問(wèn)題，也往往需要進(jìn)一步分離純化，經(jīng)常用到柱層析。,第二十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。,包裝線半成品的在線,(zi xin),質(zhì)量監(jiān)測(cè),：,例如片劑的鋁塑包裝，如果一片有問(wèn)題（如破損、不完整、表面有污點(diǎn)、有裂縫等），則整板都報(bào)廢或返工，因此，在半成品在包裝線上需進(jìn)行在線檢測(cè)。,另外，對(duì)于液體產(chǎn)品，灌封包裝線也應(yīng)當(dāng)有近紅外在線監(jiān)測(cè)。目前，酒廠都有應(yīng)

12、用，小針劑、口服液等都需應(yīng)用。,第二十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。,成品的快速檢測(cè),：,可實(shí)現(xiàn)所有個(gè)體的在線,(zi xin),檢測(cè)（如鑒別、表面完整度、均勻度、光潔度、水份檢查等），較通常的事后抽樣檢查，可提高成品的合格率。,第二十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。,西藥NIR的應(yīng)用,(yngyng),舉例,原料鑒定,生產(chǎn)過(guò)程分析與控制,(kngzh),產(chǎn)品分析,第二十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。,中藥,(zhngyo),的NIR應(yīng)用舉例,中藥柱層析,中藥提取,中藥藥粉,(yofn),混合,第二十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。,定性分析,(dngxngfnx),原、輔料鑒別,(jinbi),包裝材料鑒別,中藥材產(chǎn)地、真?zhèn)?、品質(zhì)鑒別,第二十

13、六頁(yè)，共三十五頁(yè)。,目標(biāo)：,1）柱層析生產(chǎn)過(guò)程,全自動(dòng)控制,：溶劑,(rngj),混配，上樣，洗脫，柱再生,2）,在線質(zhì)量分析,：在線監(jiān)測(cè)柱層析過(guò)程流出液的成分含量、品質(zhì),3）,智能控制,：收集品質(zhì)合格的流出液，效益最大化,原料罐,溶劑罐,層,析,柱,NIR,第二十七頁(yè)，共三十五頁(yè)。,柱層析過(guò)程自動(dòng)控制,(z dn kn zh),、智能控制,基于工控機(jī)（上位機(jī)）和PLC（下位機(jī)）的柱層析生產(chǎn),(shngchn),過(guò)程自動(dòng)控制系統(tǒng)。,輸入：流量計(jì)，液位計(jì)，閥門位置，,NIR在線光譜儀質(zhì)量分析數(shù)據(jù),輸出：泵的啟停、閥的開(kāi)關(guān)。,控制量：需要收集的流出液的質(zhì)量。,第二十八頁(yè)，共三十五頁(yè)。,中藥提取,(

14、tq),過(guò)程近紅外在線質(zhì)量分析與智能控制系統(tǒng),吉林敖東,第二十九頁(yè)，共三十五頁(yè)。,中藥藥粉混合均勻,(jnyn),性近紅外在線檢測(cè)系統(tǒng),近紅外光譜儀通過(guò)電池供電,近紅外光譜儀通過(guò)無(wú)線方式傳送數(shù)據(jù),適合,(shh),于初混、制粒后終混,實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)混合均勻度,第三十頁(yè)，共三十五頁(yè)。,中藥,(zhngyo),生產(chǎn)過(guò)程在線質(zhì)量分析與智能控制系統(tǒng),一個(gè)系統(tǒng),(xtng),中藥生產(chǎn)過(guò)程在線質(zhì)量分析與智能控制系統(tǒng),二個(gè)結(jié)合,將中藥HPLC指紋圖譜多指標(biāo)成分定量與近紅外光譜在線檢測(cè)結(jié)合,在線質(zhì)量分析與智能控制結(jié)合,三個(gè)關(guān)鍵,NIR/HPLC關(guān)聯(lián)模型,自動(dòng)控制,智能控制,四個(gè)效果,消除廢品,(fipn),，保證品

15、質(zhì),提高得率，節(jié)省資源,降低能耗，節(jié)約能源,減少污染，保護(hù)環(huán)境,第三十一頁(yè)，共三十五頁(yè)。,NIR在線光譜儀應(yīng)用中的技術(shù),(jsh),問(wèn)題,取樣方式,：在線、側(cè)線等取樣方式,檢測(cè)方法,：透射、透反射、漫反射等,檢測(cè)部件,：各式光纖探頭、流通池,預(yù)處理,：過(guò)濾、脫氣、恒溫、穩(wěn)流、抓樣等,防爆,：NIR在線檢測(cè)儀及配套設(shè)備采用防爆技術(shù),系統(tǒng)集成與優(yōu)化,：,(1)與中藥的質(zhì)量控制要求接軌,(ji u),；,(2)與自控系統(tǒng)集成；,(3)基于質(zhì)量控制方式的生產(chǎn)過(guò)程優(yōu)化。,第三十二頁(yè)，共三十五頁(yè)。,NIR主要廠商,(chngshng),在制藥行業(yè)的應(yīng)用分析,Bruker：流動(dòng),(lidng),檢測(cè)車（中檢

16、所）；,微生物發(fā)酵，,Thermo Fisher：天士力、正大青春寶；,Brimrose：,承德頸復(fù)康藥業(yè)；,美國(guó)，較多的西藥混合均勻度在線檢測(cè)裝置,FOSS：,第三十三頁(yè)，共三十五頁(yè)。,謝謝,(xi xie),！,第三十四頁(yè)，共三十五頁(yè)。,內(nèi)容,(nirng),總結(jié),NIR制藥行業(yè),(hngy),應(yīng)用。2/27/2022。生產(chǎn)規(guī)范差：目前以手工操作為主，自動(dòng)化程度低，人為因素影響較大。實(shí)時(shí)在線分析中藥質(zhì)量的變化，根據(jù)質(zhì)量實(shí)施控制。提?。ǘ喾N提取方式）。干燥（多種干燥方式）。濃縮/減壓濃縮過(guò)程：。2）在線質(zhì)量分析：在線監(jiān)測(cè)柱層析過(guò)程流出液的成分含量、品質(zhì)?；诠た貦C(jī)（上位機(jī)）和PLC（下位機(jī)）的柱層析生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)控制系統(tǒng)?？刂屏浚盒枰占牧鞒鲆旱馁|(zhì)量。取樣方式：在線、側(cè)線等取樣方式。謝謝,第三十五頁(yè)，共三十五頁(yè)。,