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1、內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶肽糖層肽糖層細胞漿膜層細胞漿膜層青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白革蘭陽性菌的結(jié)構(gòu)革蘭陽性菌的結(jié)構(gòu)革蘭陰性菌的結(jié)構(gòu)革蘭陰性菌的結(jié)構(gòu)Porin通道通道細胞壁細胞壁內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶肽糖層肽糖層細胞膜層細胞膜層青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白阻斷阻斷RNA DNARNA DNA的合成的合成 喹諾酮類、利福平喹諾酮類、利福平乙胺丁醇乙胺丁醇影響葉酸代謝影響葉酸代謝磺胺類、異煙肼磺胺類、異煙肼阻斷核糖體蛋白合成阻斷核糖體蛋白合成氨基糖苷類、四環(huán)素、氨基糖苷類、四環(huán)素、紅霉素和氯霉素紅霉素和氯霉素葉酸核糖體核酸Time above MIC抗生素濃度MIC1 Time (100%)Time above
2、 MIC = = 血清中抗生素濃度高于MIC的時間段,用%表示B-內(nèi)酰胺類(penicillinscephalosporinsaztreonamcarbapenems) 克林霉素大環(huán)內(nèi)脂類紅霉素克拉霉素TMP/SMZMIC2 30%50%高于MIC時具有接近固定的殺菌率，與藥物濃度無關(guān)有殺菌能力抗生素血藥濃度抗生素血藥濃度MIC 時間時間曲線下面積曲線下面積 另一類抗菌素：另一類抗菌素：24hrAUC/MIC決定預(yù)后決定預(yù)后氟喹諾酮類氨基糖甙類 1、青霉素類 2、頭孢菌素類 3、頭霉素 4、內(nèi)酰胺酶抑制劑 5、碳青酶烯類 6、其他l抑制胞壁粘肽合成酶（青霉素結(jié)合蛋白），從而阻礙細胞壁糖肽合成，
3、使細胞壁缺損，菌體膨脹裂解l觸發(fā)細菌的自溶酶活性 口服:青霉素V鉀片, 阿莫西林，氨芐西林注射: 青霉素G: 劑量160-960萬U/日,個別腦膜炎用量可1000萬U/日,要分次給,每次500萬U,主要用于G(+)菌（溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌）、致病螺旋體（梅毒螺旋體、鉤端螺旋體等） 新青I:(甲氧西林) 新青II:(苯唑西林)劑量4-8g/日 氨芐青霉素:劑量4-12g/日，G（+）球菌、糞腸球 菌作用好 氧哌嗪青霉素:劑量4-8g/日，對G(-)桿菌,綠膿桿菌和厭氧菌有效,但對產(chǎn)酶金葡菌無效.l口服: 頭孢羥氨芐(cefadroxil)（一代） 頭孢氨芐(cefalexin) （一代）
4、頭孢丙烯(cefprozil) （施復(fù)捷，一代） 頭孢拉定(cephradine) （泛捷復(fù)，一代） 頭孢克洛(cefaclor) ?？虅?（二代） 頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)西力欣（二代） 頭孢克肟(cefixime) （三代，世福素） l主要有頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢噻吩等l特點 對對G+菌菌（包括P敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌）抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素。對金葡菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代。對G-桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對G-菌作用弱。對綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類桿菌）無無效效。某些一代品種有一定的腎毒性。l特點：提高了對陰性桿菌內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性；抗陰
5、性桿菌活性增強，比第一代頭孢菌素強，而遜于第三代頭孢菌素；對陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留較好的活性，相當于或略遜于第一代頭孢菌素，較三代強；對厭氧菌有一定作用，個別品種較強；對綠膿桿菌無效；腎毒性比一代低。代表藥物：頭孢呋辛l特點：對G陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對革蘭陰性腸桿菌科細菌有強大抗菌活性，明顯超出一代和二代；抗菌譜廣，對綠膿桿菌與厭氧菌（脆弱類桿菌）有不同程度的抗菌作用；對G+球菌抗菌作用不如一代和某些二代；體內(nèi)分布較廣，多數(shù)品種組織通透性較好，各種體液、組織、滑膜腔或漿膜腔及腦膜炎癥時腦脊液內(nèi)均能達到有效藥物濃度，也能通過胎盤抵達胎兒血液循環(huán)。l頭孢哌酮 (cefop
6、erazone)主要由膽道排泄(80%)l頭孢噻肟 (cefotaxime)代謝產(chǎn)物對G(+)菌有效l頭孢唑肟 (ceftizoxime)對G(-)桿菌殺菌作用強l頭孢曲松 (ceftriaxone)半衰期長達小時l頭孢他定 (ceftazidime)對綠膿桿菌效果明顯l頭孢地嗪 (cefodizime)有提高細胞免疫功能l第四代頭孢菌素：與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點是對產(chǎn)染色體酶的細菌有效，但目前應(yīng)用的第四代頭孢及第三代頭孢對產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的細菌無效，也不適用于厭氧菌感染。 l頭孢吡肟（Cefepime）對多種內(nèi)酰酶穩(wěn)定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強l是由頭相霉素（Cephamyci
7、n C)經(jīng)半合成而得的一類抗生素，其結(jié)構(gòu)上和頭孢菌素有區(qū)別。1、頭孢西丁(cefoxotin)2、頭孢美唑（Cefmetazon)3、頭孢米諾(Cefminoxine)4、拉氧頭孢（Moxalactam)相當于二代頭孢相當于二代頭孢相當于三代頭孢相當于三代頭孢舒巴坦（sulbactam):l優(yōu)立新（unasyn):是氨芐青霉素和舒巴坦的合劑，比例為2:1 ，750mg的優(yōu)立新含氨芐500mg和舒巴坦250mgl舒普深（sulperazon)：頭孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合劑棒酸 (clavulanic acid):無法抑制AmpC酶l安滅菌(augmentin):是羥氨芐青霉素
8、 250mg和棒酸 125mg 2:1 的合劑。（安滅菌1.2g/支，力百汀600mg/支）l特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin) 3g和棒酸 0.1-0.2g 的合劑他唑巴坦(tazobactam)：l特治星(tazocin)，是他唑巴坦和哌拉西林以1:8 合劑 Beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用機制內(nèi)酰胺酶抑制劑作用機制抑制劑/ -內(nèi)酰胺酶PBPs細菌Beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用機制內(nèi)酰胺酶抑制劑作用機制當酶太多時：當酶太多時：抑制劑/ -內(nèi)酰胺酶PBPs細菌它高度特異性，只攻擊它高度特異性，只攻擊 - -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶對人體細胞無毒性對人體細胞無毒性使酶滅活是自殺
9、型、不可逆的使酶滅活是自殺型、不可逆的1 1分子酶抑制劑與分子酶抑制劑與1 1分子酶組成分子酶組成1 1蛋白復(fù)合物蛋白復(fù)合物在低濃度時也有活性在低濃度時也有活性1、亞胺培南（Imipenem)又名泰能，對脫氫肽酶不穩(wěn)定和cilastatin以1：1組成，增強其穩(wěn)定性，對G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強的作用，用量1-1.5g/d.2、美洛培南（Meropenem)作用基本同泰能，對脫氫肽酶穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。不需加西司他丁。劑量13g/d，腦膜通透性稍好。3、厄他培南：對G+、G-、需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌活性。無抗綠膿以及不典型病原體或活性，可適用于老年重癥肺炎患者。l氨曲南
10、（aztreonam)l單環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素l對需氧G-桿菌具有強大殺菌作用，對腸桿菌科和綠膿桿菌作用強。l第一代：萘丁酸、吡哌酸；主要用于泌感。l第二代：諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星；用于腸道感染。l第三代：加替沙星、司帕沙星等。對肺炎球菌等革蘭陽性球菌活性加強。l第四代：曲伐沙星、莫西沙星等。對G+球菌及厭氧菌活性增強。l通過抑制細菌DNA螺旋酶，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細菌死亡。l細菌耐藥機制：1、細菌DNA螺旋酶發(fā)生改變，主要是在染色體上發(fā)生突變所致，而非質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥；2、細菌細胞膜孔蛋白通道改變或缺失。l新喹諾酮，又稱為呼吸喹諾酮，如：左氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星
11、、加替沙星、莫西沙星等與大環(huán)內(nèi)酯類似具有對非典型致病相同甚至更好的活性，同時也對肺炎鏈球菌，甚至包括耐青霉素肺炎鏈球菌也有理想的抗菌活性，此類藥物在肺炎治療中的作用值得進一步關(guān)注。l呼吸喹諾酮：呼吸道喹諾酮類藥物的抗菌譜覆蓋呼吸道感染最常見的六大致病菌即肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌 。1、最適合用于腸道感染：如傷寒、痢疾、霍亂。2、對布氏桿菌、軍團菌、結(jié)核桿菌也有效3、對綠膿桿菌感染有效（環(huán)丙沙星）l一、二代對革蘭陽性球菌無效，對厭氧菌、奴卡菌無效，對MRSA不如萬古霉素l新一代對革蘭陽性球菌和厭氧菌亦有效1、皮疹2、胃腸道不適3、欣快感和失眠4、淤
12、膽性肝炎5、與茶堿有相互竟爭排泄（依諾沙星）6、交叉耐藥性7、影響小兒軟骨發(fā)育，孕婦慎用8、莫西沙星的CNS副作用：手抖、抽搐等l老的大環(huán)內(nèi)酯類 新的大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素 羅紅霉素（羅邁新） 麥迪霉素 阿奇霉素 螺旋霉素 克拉霉素（甲紅霉素） 白霉素 交沙霉素 琥乙紅霉素（利君沙） l與細菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，而抑制蛋白質(zhì)合成。l大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要是經(jīng)肝臟代謝，從膽汁排泄。l14環(huán)：紅霉素羅紅霉素甲紅霉素（克拉霉素）l15環(huán)：阿奇霉素l16環(huán)：麥迪霉素，螺旋霉素 ，交沙霉素 1、半衰期長2、胃腸道反應(yīng)少3、對肝功能影響小l復(fù)方磺胺甲惡唑（SM
13、Z+甲氧芐啶TMP) 400mg/80mgl磺胺嘧啶（SD) 中效磺胺，流行性腦脊髓膜炎首選藥物，注意堿化尿液l通過干擾細菌的葉酸代謝而抑制細菌的生長繁殖，屬于抑菌藥物。 五、四環(huán)素類l四環(huán)素（天然）l土霉素 （天然）l強力霉素（多西環(huán)素） （半合成品）l美滿霉素（米諾環(huán)素） （半合成品）l低濃度抑菌、高濃度殺菌；與細菌核蛋白體30S亞單位結(jié)核，阻止肽鏈延伸和細菌蛋白質(zhì)合成；其次，還可引起細胞膜通透性改變，使胞內(nèi)物質(zhì)外漏，從而抑制DNA復(fù)制。l廣譜抑菌劑，與細菌核蛋白體50S結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，從而抑制蛋白質(zhì)合成l對立克次體的感染有特效（斑疹傷寒）l對革蘭陰性菌作用較革蘭陽性菌強（傷寒、副
14、傷寒）l腸桿菌科細菌均對氯霉素較為敏感l(wèi)革蘭陽性菌如白喉桿菌、李斯德菌屬等大多敏感l(wèi)部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相當耐藥l脂溶性好，易透過血腦屏障l副作用：不可逆的AA l鏈霉素 丁胺卡那l慶大霉素 妥布霉素l卡那霉素 萘替米星作用機制：阻止細菌蛋白質(zhì)合成；同時也能通過吸附于細菌體表面導(dǎo)致，細菌胞膜缺損，通透性增加，而導(dǎo)致細菌死亡，屬于殺菌劑。l氨基甙類抗生素是治療肺炎的常用藥物，氨基甙類聯(lián)合 -內(nèi)酰胺類治療重癥或耐藥細菌肺炎更是值得推薦的方案之一。l大量動物實驗及臨床實驗結(jié)果表明，氨基甙類日劑量一次使用與分二、三次使用相比，療效沒有變化（也有報告認為增加），耳、腎毒性有所減少。l萬古霉素、去甲
15、萬古霉素 窄譜殺菌劑，對革蘭陽性球菌有強大抗菌活性，艱難梭菌高度敏感。尤其對MRSA、MRSCoN等耐甲氧西林的葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌敏感。 l替考拉寧抗菌譜與萬古霉素相似。抗菌活性強于萬古霉素。半衰期40-70小時，每天用藥一次。l作用機制：阻礙細菌細胞壁的合成。l人工合成的唑烷酮類抗生素,l用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。l利奈唑胺為細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細菌50S核糖體亞單位，從而抑制了細菌蛋白質(zhì)的合成。l主要用于
16、耐P的金葡菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌以及大多數(shù)厭氧菌。l不良反應(yīng)：消化道癥狀，嚴重時出現(xiàn)偽膜性腸炎。l多粘菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)于多粘桿菌培養(yǎng)液中的抗菌性多肽 ，主要是多粘菌素B和多粘菌素E；l屬多肽類抗生素，帶正電荷的游離氨基，能夠與G-細胞膜中的磷脂帶負電荷的磷酸根結(jié)合，細胞膜通透性增加，細菌死亡。lG-桿菌，尤其是耐藥綠膿桿菌；l毒性大，特別是腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)方面；l甲硝唑l替硝唑 l抗菌譜：抗阿米巴l 抗滴蟲l 抗賈弟鞭毛蟲l 抗厭氧菌 l異煙肼l乙胺丁醇l利福平、利福噴丁l吡嗪酰胺l鏈霉素l左旋氧氟沙星l莫西沙星l利奈唑胺 青霉素類青霉素類 頭孢菌素類頭孢菌素類 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 頭霉素類頭霉素類 碳青霉烯類碳青霉烯類 抗菌素抗菌素 單環(huán)菌素類單環(huán)菌素類 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 氨基糖甙類氨基糖甙類 四環(huán)素類四環(huán)素類抗菌藥抗菌藥 利福霉素類利福霉素類 糖肽類糖肽類 合成抗真菌藥合成抗真菌藥 合成抗菌藥合成抗菌藥 喹諾酮類喹諾酮類 磺胺類、利奈唑胺、異煙肼等磺胺類、利奈唑胺、異煙肼等
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