腎上腺皮質(zhì)激素類藥物ppt課件

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 Adrenocorticosteroids Chapter 35 1 一一. . 腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素 二二. . 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 生物學(xué)作用生物學(xué)作用( (生理作用生理作用) ) 藥理作用藥理作用 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 禁忌證禁忌證 用法與療程用法與療程 教學(xué)內(nèi)容 掌握 2 球狀帶分泌鹽皮質(zhì)激素 （醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等） 束狀帶分泌糖皮質(zhì)激素 （氫化可的松；可的松等） 網(wǎng)狀帶分泌性激素 （雄激素；少量雌激素） 腎上腺皮質(zhì)激素分類 (adrenocortical hormones)-甾體類化合物 3 腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu) C3的酮基，C20的羰基，C4-5的雙鍵 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 及 構(gòu) 效 關(guān) 系 4 鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu) C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián) 5 糖 皮 質(zhì) 激 素 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為 雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱 6 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更 強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱 7 一、體內(nèi)過程 口服、注射均可吸收 短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù)8 -12 小時(shí) 90%以上與血漿蛋白結(jié)合 80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合 10%與白蛋白結(jié)合 糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids) 8 影響CBG合成的因素 雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可 的松減少 肝、腎疾病時(shí)CBG合成減少 游離型皮質(zhì)激素增多 9 肝代謝，腎排泄 可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的 松與潑尼松龍而生效 嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼 松龍 與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量 10 根據(jù)半衰期長短可以分四類： 11 二、藥理作用二、藥理作用 t對(duì)代謝的作用 t允許作用 t抗炎作用 t免疫抑制及抗過 敏 t抗休克作用 t其它 (影響血液系統(tǒng)) 三、臨床應(yīng)用三、臨床應(yīng)用 uu替代治療替代治療 uu 嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染 局部外用局部外用 uu自免、過敏、移植自免、過敏、移植 uu抗休克抗休克 uu血液病血液病 生理效應(yīng)藥理效應(yīng) 12 對(duì)代謝的作用生理作用 1、糖代： 糖原異生 GS分解但 GS的再合成 機(jī)體組織對(duì) GS利用 2、蛋代： 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解 抑制蛋白質(zhì)合成 影響生長發(fā)育、傷口愈合，胸 腺萎縮，皮膚變薄 血糖，肝及 肌糖原 過量時(shí) 加重或誘發(fā)糖尿病。 負(fù)氮平衡， 過量時(shí) 13 3、脂代： 大劑量 促進(jìn)脂肪分解 增加膽固醇含量 脂肪重新分布 （“滿月臉和水牛背”）。 14 5、水、鹽代謝： 水鈉潴留 拮抗ADH,有利尿作用 鈣的吸收，尿鈣排泄 低鈣、低磷、脫鈣。 4、核酸代謝 誘導(dǎo)特殊mRNA合成 - 影響各種物質(zhì)代謝 15 允許作用 (permissive action) 糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但 可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件 n增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用； n增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用 16 1. 抗炎作用 特點(diǎn) 注意 機(jī)制 非特異性抗炎作用 炎癥的各個(gè)時(shí)期均有效 強(qiáng)大 抗炎不抗菌 炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御反 應(yīng)， 炎癥后期更是組織修復(fù)的重要過程 ，若使用不當(dāng)時(shí)可致感染擴(kuò)散或創(chuàng) 面愈合延遲 基因效應(yīng) 非基因效應(yīng) （快速效應(yīng)） 17 18 G+GR(胞漿) G-GR 與GRE或 nGRE結(jié)合 基因轉(zhuǎn)錄增 加或減少 介質(zhì)相關(guān) 蛋白增加 或減少 入核 炎癥抑制蛋白 （脂皮素1） 抑制PLA2 細(xì)胞因子 （TNF、 IL-1、IL-2、 IL-6、IL-8） 粘附分子（ ICAM1-1、E- 選擇素） 抗炎作用 誘導(dǎo)炎性 細(xì)胞凋亡 +生物效應(yīng) 抑制iNOS 和COX-2 NO PGE2 PGI2 誘導(dǎo)ACE緩激肽降解 炎性介質(zhì) （PGE2 、PGI2、LTA4、 LTB4、LTC4、 LTD4等） 19 非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng) 非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫（如大劑量抗過敏） 與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體 非基因生化效應(yīng) 改變離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 抑制陽離子循環(huán)（不減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生） 20 l免疫抑制作用（降低機(jī)體抵抗力，抗免疫） 對(duì)免疫過程的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用 與動(dòng)物的種屬有關(guān)（人的敏感性較差） 2. 免疫抑制作用與抗過敏作用 正常人：不能溶解淋巴細(xì)胞，也不使IG和補(bǔ)體生 成減少；更不能抑制特異性抗體的生成。 干擾淋巴組織在Ag刺激所致淋巴細(xì)胞分裂和增殖 阻斷致敏T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集 抑制移植后的排異反應(yīng)和皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng) 對(duì)自身免疫性疾病有一定的近期療效。 21 （2）抗過敏作用：G能抑制抗原抗體結(jié) 合后肥大細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，從而 減少 過敏介質(zhì)的釋放。 22 抑制炎性因子產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)，使微循環(huán) 血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常; 擴(kuò)張痙攣收縮的血管和增加心肌收縮力; 穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF的形成（MDF可使心 肌收縮力下降，CO減少，內(nèi)臟血管收縮） 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。（抗毒作用 ） 抗休克作用(掌握) 不能中和內(nèi)毒素 23 其他作用 退熱作用（不可濫用） 抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜 、減少內(nèi)源性致熱原的釋放 血液與造血系統(tǒng) 紅細(xì)胞、血紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度； 提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少 24 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性 欣快、激動(dòng)、癲癇等，偶見精神失常 消化系統(tǒng) 胃酸、胃蛋白酶分泌增多,可誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼 骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松：抑制成骨細(xì)胞活力，減少膠原 的合成，促進(jìn)膠原與骨基質(zhì)的分解。 心血管系統(tǒng) 高血壓和動(dòng)脈硬化 25 替代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減 退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機(jī)能減退癥 腎上腺次全切除 用法：小劑量，糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素交替用 26 嚴(yán)重感染或炎癥 （1 1）嚴(yán)重急性感染伴毒血癥 以有效足量抗菌藥物為前提 輔助治療：消除對(duì)機(jī)體有害的炎 癥反應(yīng)，迅速緩解癥狀。 對(duì)結(jié)核病滲出期療效好，宜小劑 量,合用有效抗結(jié)核病藥 病毒感染一般不用 27 防止某些炎癥的后遺癥防止某些炎癥的后遺癥 目的：減少炎性滲出；防止粘連及疤痕形成。 適應(yīng)證 u重要器官的炎癥（心、腦）。 u非特異性眼炎（虹、角膜炎、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜炎） u損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎及燒傷后的疤痕攣縮。 注意：用藥早；角膜潰瘍者禁用。 28 局部應(yīng)用 皮膚?。航佑|性皮 炎、濕疹、肛門瘙 癢和牛皮癬等 選用外用制劑 韌帶和關(guān)節(jié)勞損 激素依賴性皮炎 29 自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)及過敏 性疾?。?自身免疫性疾病 適應(yīng)證 風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 注意 一般僅作為輔助用藥，而對(duì)多發(fā)性皮肌炎，首選糖皮 質(zhì)激素。 只能緩解癥狀，不能根治，易復(fù)發(fā)。 不宜單用,一般采用綜合療法。 30 對(duì)過敏性疾病 適應(yīng)癥：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘、 過敏性休克 目 的：抑制抗原抗體反應(yīng)所引起的組織損傷和炎 癥過程。 注 意：只能緩解癥狀，不能根治，停藥后易復(fù) 發(fā)。僅為次選或輔助治療。 異體器官移植后的排斥反應(yīng) 術(shù)前12天開始：潑尼松口服。 已發(fā)生排斥反應(yīng)者：大劑量氫化可的松靜脈滴注。 31 感染中毒性休克 注意:（1）合用足量抗菌藥為前提（抗菌藥使用之后使用，停用 之前停用）；（2）采用及早、短時(shí)、大劑量突擊治療；(3) 加 用氫氧化鋁凝膠防止上消化道出血. 過敏性休克 次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克 須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克 補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑量皮質(zhì)激素 抗休克治療 藥理學(xué)基礎(chǔ):抗休克作用機(jī)制 32 血液病 急性淋巴細(xì)胞性白血病 與抗腫瘤藥聯(lián)合（療效好） 再生障礙性貧血 粒細(xì)胞減少癥 血小板減少癥 過敏性紫癜 33 四、不良反應(yīng) 長期大量應(yīng)用引起 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)； 誘發(fā)或加重感染； 消化系統(tǒng)并發(fā)癥； 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥； 骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷 口愈合延遲； 其它：精神失常。 停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮 質(zhì)功能不全或萎縮 反跳現(xiàn)象 34 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn) 原因 物質(zhì)代謝紊亂及水鹽代謝紊亂所致 表現(xiàn) 糖代謝紊亂：高血糖 脂質(zhì)代謝紊亂：高血脂、高膽固醇血癥。 蛋白代謝紊亂：皮膚變薄、肌肉萎縮、傷 口愈合延遲、骨質(zhì)疏松等。 水鹽代謝紊亂：潴鈉排鉀水腫、低血鉀、高血壓 雄激素樣作用：多毛、痤瘡。 處理 抗高血壓藥、降糖藥、補(bǔ)鉀，采用低鹽、低糖、高蛋白飲食 35 誘發(fā)或加重感染 原因：抑制機(jī)體免疫功能防御力 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 原因：胃酸、胃蛋白酶分泌，胃液分泌 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延遲等 原因：蛋白分解、合成+ 鈣、磷排泄 心血管系統(tǒng) 原因：水鈉潴留+血脂升高高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化。 其它 ：誘發(fā)癲癇或精神病，小兒驚厥等。 36 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 條件：長期用藥突然停藥+停藥后應(yīng)激情況 原因：反饋性抑制垂體致ACTH分泌減少。 防治：緩慢停藥。 停藥后連續(xù)用ACTH一周。 停藥1年內(nèi)若有應(yīng)激情況，應(yīng)給予足 量糖皮質(zhì)激素。 反跳現(xiàn)象 長期用藥后，患者對(duì)G形成依賴性 或癥狀未完全控制時(shí)，突然停藥或減量過快，致 原病復(fù)發(fā)或加重，此稱為反跳現(xiàn)象。 37 五、禁忌癥 嚴(yán)重精神病和癲癇； 活動(dòng)性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)； 嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦； 抗菌藥不能控制的感染等。 38 六、用法與療程 大劑量突擊療法 嚴(yán)重中毒性感染、休克 一般劑量長期療法 自免病、淋巴瘤、急淋、腎病綜合癥等 小劑量替代療法 皮質(zhì)功能不全、垂體前葉功能減退等 39 一般劑量長期療法 給藥方法 每日晨給法：短效類(可的松) 隔日晨給法：中效類(強(qiáng)的松) 依據(jù)：根據(jù)G分泌的晝夜節(jié)律性，于G分泌高峰 期給藥 優(yōu)點(diǎn)：對(duì)腎上腺皮質(zhì)的抑制功能最小。 40 Key points 掌握內(nèi)容：糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用、應(yīng)用（包括 在感染性疾病時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物應(yīng)注意的問題及 其利弊分析）、主要不良反應(yīng)和用法與療程。 熟悉內(nèi)容：反饋性調(diào)節(jié)與本類藥物的不良反應(yīng)及用藥的 密切關(guān)系。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的概念、分類、各類 所包括的藥物及其藥名。 了解內(nèi)容：腎上腺皮質(zhì)激素類藥構(gòu)效關(guān)系。 41 Thanks 42