陳良萬(wàn)主任講稿:心臟移植免疫抑制治療.ppt

上傳人:za****8 文檔編號(hào):15498348 上傳時(shí)間:2020-08-13 格式:PPT 頁(yè)數(shù):30 大?。?16KB
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1、心臟移植的免疫治療,福建醫(yī)大協(xié)和醫(yī)院心外科福建省胸心外科研究所陳良萬(wàn),,1995年8月2006年2月 完成臨床心臟移植81例,臨床資料(一),男69例,女12例 1365歲,臨床資料(二),擴(kuò)張型心肌病53 肥厚型心肌病 3 冠心病 7 其他18,術(shù)前檢查,常規(guī)檢查 漂浮導(dǎo)管,供體情況,男性,腦死亡者 2048歲 ABO血型一致70例 ABO血型相符11例 PRA<10%,我科心臟移植的免疫治療方案也在不斷發(fā)生變化,大體可分為以下三種方案: 一:我科從1995年至2000年,共完成心臟移植24例,其中19例術(shù)前沒(méi)有采取免疫誘導(dǎo)治療,免疫治療方案使用經(jīng)典的三聯(lián)免疫抑制治療。具體見(jiàn)表一:,表一:經(jīng)

2、典的三聯(lián)免疫抑制治療方案,表一說(shuō)明: 1、本組患者19例,5例患者術(shù)后一周內(nèi)死于右心功能衰竭,1例患者術(shù)后第17周因并發(fā)肺部曲霉菌感染用二性霉素B治療死于爆發(fā)性肝功能衰竭,其余13例患者均遠(yuǎn)期存活(均大于2年)。在遠(yuǎn)期存活的患者中,1例患者于術(shù)后2年發(fā)生一次急性排斥反應(yīng),1例患者于術(shù)后第4年死于難治性排斥反應(yīng)。,2、本組病例CsA包括兩種劑型(油劑和Nerol微乳化劑型),術(shù)后前6個(gè)月CsA的谷值濃度范圍在300-500ng/ml,術(shù)后6月至1年濃度范圍在300ng/ml左右,1年后濃度逐漸減量至150ng/ml,長(zhǎng)期維持。本組CsA的谷值濃度與國(guó)外資料相比,均偏高。但目前存活的患者CsA濃度

3、監(jiān)測(cè)采用Co與C2相結(jié)合的辦法,以C2為主,采用的監(jiān)測(cè)范圍也和國(guó)外相同。(Co:100-150 ng/ml,C2目前經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步積累) 3、術(shù)后遠(yuǎn)期,大部分患者由于經(jīng)濟(jì)原因,改驍悉為硫唑嘌呤治療。 4、長(zhǎng)期存活的患者逐漸撤離強(qiáng)的松,二:我科從2000年至2002年,共有16例心臟移植患者術(shù)前采取免疫誘導(dǎo)治療,免疫抑制劑使用ATG(抗胸腺免疫球蛋白)或ALG(抗白細(xì)胞免疫球蛋白),術(shù)后使用經(jīng)典的三聯(lián)免疫抑制治療。具體見(jiàn)表二:,表二:ATG或ALG免疫誘導(dǎo)治療方案,,表二說(shuō)明: 1、本組患者16例,其中1例患者術(shù)后左房后壁吻合口出血,因體外循環(huán)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)和大量輸血導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)急性腎功能衰竭,在進(jìn)行

4、血液透析的過(guò)程中又并發(fā)急性排斥反應(yīng),于術(shù)后第10天死于多器官功能衰竭。1例患者于術(shù)后第7天死于右心功能衰竭。1例患者行心腎聯(lián)合移植于術(shù)后1月死于霉菌性敗血癥。其余13例患者長(zhǎng)期存活。,2、本組病例的CsA谷值濃度監(jiān)測(cè)基本同第一組病例。但目前存活的患者CsA濃度監(jiān)測(cè)采用Co與C2相結(jié)合的辦法,以C2為主,采用的監(jiān)測(cè)范圍也和國(guó)外相同。 3、部分病例由于各種原因失去遠(yuǎn)期隨訪。,三:我科從2002年至今,共完成心臟移植46例,無(wú)一例死亡。術(shù)前采取免疫誘導(dǎo)治療,免疫抑制劑使用賽尼哌(Zenapax),術(shù)后使用經(jīng)典的三聯(lián)免疫抑制治療。具體見(jiàn)表三:,表三:Zenapax免疫誘導(dǎo)治療方案,表三說(shuō)明: 1、本組

5、46例患者均遠(yuǎn)期存活,無(wú)不良并發(fā)癥的發(fā)生。 2、 Zenapax為高度人源化單克隆抗體,無(wú)須做皮試,和IL-2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-2受體,半衰期為20天,5劑Zenapax能飽和循環(huán)淋巴細(xì)胞表面的IL-2受體達(dá)120天,推薦使用5劑Zenapax 治療方案。 3、本組病例的CsA濃度監(jiān)測(cè)采用Co與C2相結(jié)合的辦法,以C2為主,采用的監(jiān)測(cè)范圍也和國(guó)外相同。,討 論 一:這和國(guó)內(nèi)其它大器官移植的資料相仿,可能與種族的遺傳背景有關(guān)。,二:統(tǒng)計(jì)第三組46例患者均未發(fā)生急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,說(shuō)明采用Zenapax的免疫抑制誘導(dǎo)治療方案能明顯降低術(shù)后早期的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率,對(duì)術(shù)后遠(yuǎn)期的影響正在隨訪統(tǒng)計(jì)觀察中

6、。 三:目前免疫抑制治療方案的選擇:強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的免疫抑制治療方案。這主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面: (一):是否采用免疫誘導(dǎo)治療:免疫誘導(dǎo)治療的理論出發(fā)點(diǎn)在于通過(guò)抑制或清除早期活化的淋巴細(xì)胞,誘導(dǎo)克隆特異性免疫耐受。早期多使用ATG、ALG或OKT3,近來(lái)多使用IL-2受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑Zenapax。,使用免疫誘導(dǎo)治療方案的益處: 1、在術(shù)前和術(shù)后早期不需要使用環(huán)孢素A,可使術(shù)前肝腎功能有損害的患者能平穩(wěn)渡過(guò)圍術(shù)期。 2、在術(shù)后的頭6月內(nèi),也就是在急性排斥反應(yīng)發(fā)生的高峰期,能有效降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,延遲首次急性排斥反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間。 3、國(guó)外資料顯示,圍術(shù)期的免疫誘導(dǎo)治療能減輕術(shù)后遠(yuǎn)期供心

7、冠狀動(dòng)脈的彌漫性增殖性病變。 4、對(duì)高?;颊呷纾汉喜⒁倚透窝撞《靖腥镜幕颊吆吞悄虿』颊哂兄谠缙诔冯x皮質(zhì)激素治療。,使用免疫誘導(dǎo)治療方案的不足之處: 1、使用ATG、ALG或OKT3,可引起細(xì)胞因子釋放綜合征,血清病,容易導(dǎo)致受體過(guò)敏,在遠(yuǎn)期發(fā)生難治性排斥反應(yīng)對(duì)MP的沖擊治療無(wú)效時(shí)無(wú)法再次應(yīng)用ATG 、ALG或OKT3治療,此外還容易導(dǎo)致感染尤其是CMV感染的發(fā)生,因此近期已較少使用。 2、Zenapax為高度人源化單克隆抗體,不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng),但是Zenapax費(fèi)用較為昂貴。,(二):術(shù)后免疫抑制劑使用值得注意的問(wèn)題。 1、Nerol CsA的使用: Nerol CsA和傳統(tǒng)的CsA相

8、比較,前者有更高的生物利用度,AUC提高30%,個(gè)體差異顯著減少,降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,減小毒副作用。因此Nerol CsA的使用應(yīng)納入遠(yuǎn)期隨訪的范圍。 2、由于Nerol CsA的使用,使得傳統(tǒng)意義上的Co監(jiān)測(cè)受到挑戰(zhàn)。 Nerol CsA的藥代動(dòng)力學(xué)證明,C2和Co相比較,C2與AUC有更好的相關(guān)性。因此常規(guī)監(jiān)測(cè)C2應(yīng)該成為血藥濃度的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。本組病例術(shù)后頭6月的C2范圍控制在1200ng/ml,遠(yuǎn)期隨訪的C2資料有待于進(jìn)一步積累。,3、是否撤離皮質(zhì)激素? (1)、撤離皮質(zhì)激素的出發(fā)點(diǎn)是減少因使用皮質(zhì)激素帶來(lái)的并發(fā)癥:心血管疾病,糖尿病,感染性疾病,骨質(zhì)疏松,白內(nèi)障,腎上腺皮質(zhì)功能受抑

9、制等。但同時(shí)發(fā)生急性排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)性也隨之增加,因此撤離激素仍然是一個(gè)有很大爭(zhēng)議的問(wèn)題,本組病例中并發(fā)乙型肝炎的患者激素在早期1月后即撤離。其它患者有部分也已經(jīng)在1年后撤離皮質(zhì)激素,遠(yuǎn)期療效也在進(jìn)一步觀察中。,(2)、雖然撤離激素存在爭(zhēng)議,但仍然有幾點(diǎn)共識(shí): 在經(jīng)典三聯(lián)免疫抑制(CsA+MMF+Pre)治療方案中,撤離激素的風(fēng)險(xiǎn)較大,而在新型免疫抑制(RAPA+Nerol+Pre)治療方案中,撤離激素的風(fēng)險(xiǎn)較小,同時(shí)這點(diǎn)存在種族差異,在黑人中,急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。 高激素不良反應(yīng)的患者應(yīng)該早期撤離激素。如:嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的患者,乙型肝炎的患者,絕經(jīng)期后的女性,糖尿病患者。 圍術(shù)期接受免疫誘導(dǎo)

10、治療的患者可早期撤離激素。這在國(guó)外的資料中已經(jīng)得到證實(shí)。,4、強(qiáng)調(diào)驍悉的應(yīng)用的益處:MMF不但能顯著抑制淋巴細(xì)胞的增殖,還能抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖性反應(yīng),抑制平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖,因此對(duì)遠(yuǎn)期的慢性排斥反應(yīng)有較好的效果。同時(shí),MMF通過(guò)清除逆轉(zhuǎn)錄酶的dGTP和GTP,可以阻斷病毒DNA的合成,此外也能抑制真菌和原蟲(chóng)的繁殖,因此在心臟移植術(shù)后并發(fā)乙型肝炎及真菌感染的患者,應(yīng)常規(guī)應(yīng)用MMF作為抗病毒抗真菌治療的一部分。,5、心臟移植術(shù)后并發(fā)病毒性肝炎(HBV、HCV)的處理 HBV、HCV感染在亞洲尤其在中國(guó)呈高發(fā)狀態(tài),由于抗病毒治療的進(jìn)展, HBV、HCV感染不再被列為器官移植的禁忌癥,

11、因此在心臟移植的受體中這類患者的數(shù)量在增加。在本組病例中,有9例患者為術(shù)前原發(fā)性乙型肝炎病毒感染,1例患者為術(shù)后繼發(fā)性乙型肝炎病毒感染,該9例患者在遠(yuǎn)期隨訪中,由于肝功能反復(fù)發(fā)生異常,導(dǎo)致CsA血藥濃度發(fā)生很大的波動(dòng),因此抗病毒治療和免疫治療這兩者間如何調(diào)控顯得尤其重要,我們的初步經(jīng)驗(yàn)結(jié)合文獻(xiàn)資料有以下幾點(diǎn)體會(huì):,(1)對(duì)于術(shù)前并發(fā)原發(fā)性肝炎的受者,在接受移植前應(yīng)積極將肝功能調(diào)整至正常范圍,必要時(shí)使用拉米呋定抗病毒治療(HBV-DNA-PCR濃度小于105),使用拉米呋定傾向于積極的態(tài)度。拉米呋定的治療應(yīng)在移植前6月開(kāi)始使用。 (2)使用Zenapax的免疫誘導(dǎo)治療,以便早期撤離皮質(zhì)激素。 (3)強(qiáng)調(diào)采用Nerol CsA+MMF的免疫抑制治療方案,一方面使用Nerol CsA 提高CsA的生物利用度,減少用藥總量,降低對(duì)肝腎毒性,另一方面利用MMF的抗病毒作用。,(4)術(shù)后早期(1月后)撤離皮質(zhì)激素。 (5)密切隨訪肝功能和CsA濃度,監(jiān)測(cè)CsA濃度采用C0與C2相結(jié)合,盡可能減少CsA 的用量。 (6)術(shù)后如果肝功能反復(fù)異常,應(yīng)監(jiān)測(cè)HBV-DNA的濃度,如果HBV-DNA的濃度在105以上,應(yīng)積極使用拉米呋定抗病毒治療,拉米呋定的撤離須謹(jǐn)慎。,謝謝各位專家!,,

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