注射劑的制備工藝流程

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1、注射劑的制備工藝流程 1.配制 　　配液應在潔凈區(qū)內進行。配液方法通常有稀配法和濃配法兩種，根據產品的不同要求，將原料加入溶劑中一次配成注射劑所規(guī)定的濃度，或將全部原料加入部分溶劑中，配成濃溶液，加熱濾過后再加溶劑至全量。 提高注射劑的澄明度和穩(wěn)定性的措施： （1）熱處理冷藏，即將配制的注射液加熱至950℃以上30分鐘后冷藏，使雜質呈膠體分散狀態(tài)的沉淀而除去。 　　（2）活性炭處理 使用0.1%～1.0%的經150℃干燥活化3～4h的針用活性炭與藥液同煮至沸，稍冷后過濾；使用時應注意活性炭對有效成分的影響。加入附加劑，如抗氧劑、止痛劑和pH調節(jié)劑等。 2.濾過 　?。?

2、）初濾常用的濾材有濾紙、綢布、紙漿、濾板等。常用的濾器有布氏漏斗、砂濾棒、板框壓濾機等。 　 （2）精濾常用濾器有垂熔玻璃濾器（球、棒）、微孔濾膜濾器及超濾器等。其中，G3、G4垂熔玻璃濾器一般用于加壓或減壓過濾，G6垂熔玻璃濾器可用于濾過除菌；0.22μm以下的微孔濾膜可用于無菌過濾。 　 （3）常用的濾過方式有減壓過濾及加壓濾過。 3.灌封 　　灌封包括藥液灌注和安瓿熔封，這兩步應在同一室中進行。灌封有手工和機械兩種灌封操作，大生產常用自動安瓿灌封機。 　 （1）灌注 ①應做到劑量準確。②灌裝藥液盡量不要使灌注針頭與安瓿頸內壁碰撞，以免爆裂或產生焦頭。③接觸空氣易變

3、質的藥物，在灌裝過程中，應排除容器內空氣，可填充二氧化碳或氮等氣體，并立即用適宜的方法熔封或嚴封。 　 （2）熔封 安瓿的熔封應嚴密，無縫隙，不漏氣，頸端應圓整光滑，無尖頭及小泡。 4.滅菌和檢漏 　?。?）滅菌 注射劑熔封或嚴封后，一般應根據藥物性質選用適宜的方法和條件及時滅菌，以保證制成品無菌。中藥注射劑多采用流通蒸汽或煮沸滅菌（100℃，30～45分鐘），容量較大的可酌情延長滅菌時間。 　 （2）檢漏 注射劑在滅菌時或滅菌后，應采用減壓法或其他適宜的方法進行容器檢漏。目的是將熔封不嚴的注射劑剔除。 5.印字與包裝 　　注射劑經質量檢查各項目合格后方可印字、包裝。

4、每支注射液均應標明品名、規(guī)格、批號等。包裝既要避光又要防止破損，常用紙盒。 中藥注射劑原料的準備 配制原料的形式： ①以中藥中提取的單體有效成分為原料 ②以中藥中提取的有效部位為原料 ③中藥中提取的總提取物為原料（現狀） （一）中藥材的預處理 藥材原料必須確定品種與來源，鑒定符合要求后，預處理（挑選、洗滌、切制、干燥、粉碎、滅菌）。 （二）中藥注射用原液的制備 1、要求：最大限度地除去雜質，保留有效成分。 2、提取與純化路線選擇依據： （1）根據處方組成中藥物所含成分的基本理化性質； （2）結合中醫(yī)藥理論確定的功能主治與現代藥理研究； （3）處方的傳統用法、劑

5、量； （4）制成注射劑后應用的部位與作用時間。 3、用途： 可供配制注射劑成品用的原液（或相應的干燥品）。 4、制備方法： （1）蒸餾法： 本法提取揮發(fā)性成分。如：柴胡、野菊花、魚腥草、艾葉、徐長卿、防風、細辛、大蒜、薄荷、荊芥等均宜用蒸餾法提取有效成分。 　　方法：系指將藥材粗粉或薄片放入蒸餾器內，加水適量，待充分吸水膨脹后，加熱蒸餾或通水蒸氣蒸餾，收集餾出液。若藥材中有效成分為揮發(fā)油或其他揮發(fā)性成分，則可存在于餾出液內。為提高蒸餾效率和防止有效成分被熱破壞，也可采用減壓蒸餾法。 影響蒸餾提取的主要因素：浸泡時間、加水倍量、蒸餾時間。 注意：①揮發(fā)油飽和水溶液澄明度較差時

6、，加少量精制滑石粉或硅藻土吸附濾過，還可加適量增溶劑。 ②蒸餾法制得的原液，不含或少含電解質，滲透壓偏低，直接配制需要加適量的氯化鈉調整滲透壓。 （2）水提醇沉法 本法適用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性。 　　方法：處方中藥材加水煎煮，提取出有效成分，如：生物堿鹽、苷類、有機酸類、氨基酸、多糖類等；同時也提出一些水溶性雜質，如：淀粉、蛋白質、粘液質、鞣質、色素、無機鹽等。若往水煎液中加入適量乙醇，可以改變雜質溶解性能而將雜質部分或全部除去。 當乙醇濃度達到60%～70%時，除鞣質、樹脂等外，其他雜質已基本上沉淀而除去。如果分2～3次加入乙醇，濃度又逐步

7、提高，最終達到75%～80%，則除去雜質的效果更好。 　　藥液醇沉時，一般放置12～24小時或24小時以上，若能低溫冷藏則更有利于雜質的充分沉淀。 　　水煎液往往還含有一些水不溶性雜質，醇沉也難以除去，應在醇沉、濾過、回收乙醇后，再加水混勻，冷藏24小時，又可除去一些雜質。如此醇、水交替處理，雜質除得完全，有利于提高注射液的澄明度。 注意：鞣質、水溶性色素、樹脂不能完全除去。 （3）醇提水沉法 本法適用于成分即溶于醇又溶于水。 　　方法：將中藥原料用一定濃度的乙醇用滲漉法、回流法提取，即可提取出生物堿及其鹽、苷類、揮發(fā)油及有機酸類等；雖然多糖類、蛋白質、淀粉等無效成分不易溶出，但樹

8、脂、油脂、色素等雜質卻仍可提出。為此，醇提取液經回收乙醇后，再加水處理，并冷藏一定時間，可使雜質沉淀而除去。 40%～50%的乙醇可提取強心苷、鞣質、蒽醌及其苷、苦味質等；60%～70%乙醇可提取苷類；更高濃度乙醇則可用于生物堿、揮發(fā)油、樹脂和葉綠素的提取。 注意：①鞣質、水溶性色素、樹脂不能完全除去。 ② 脂溶性色素較多，溶液顏色較深。 （4）雙提法 蒸餾法與水醇法的結合。 如果處方內藥材既需要揮發(fā)性成分，又需要不揮發(fā)性成分時，可采用“雙提法”。雙提法是先將藥材用蒸餾法提出揮發(fā)性成分，再以水提醇沉法或其他方法提取不揮發(fā)性成分，最后將兩部分合并，供配注射液用。 （5）超濾法

9、 中藥水煎液中有效成分的分子量多在1000以下，而一般無效成分（鞣質、蛋白質、樹脂等）分子量較大，在常溫和一定壓力下（外源氮氣壓或真空泵壓），將中藥提取液通過一種裝有高分子多微孔膜的超濾器，可達到去除雜質，保留有效成分的目的。 　　常用的高分子膜有醋酸纖維膜（CA膜）、聚砜膜（PS膜）等。通常選用截留蛋白質分子量為10000～30000的膜孔范圍，用于中藥注射劑的制備。 　　本法的特點是： ①以水為溶劑，保持傳統的煎煮方法； ②操作條件溫和，不加熱，不用有機溶劑，有利于保持原藥材的生物活性和有效成分的穩(wěn)定性； ③易于除去鞣質等雜質，注射劑的澄明度和穩(wěn)定性較好。 　　此外，尚有透析法

10、、離子交換法、有機溶劑萃取法、樹脂吸附法、酸堿沉淀法、反滲透法、石硫法、離子交換法可供選用。 （三）除去注射劑原液中鞣質的方法： 1、鞣質性質： 鞣質多元酚的衍生物，中藥植物藥材中廣泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有較強的還原性，在酸、酶、強氧化劑存在或加熱時，可發(fā)生氧化、水解、縮合反應，生成不溶性物質。 2、除鞣質目的： ①一般純化方法不容易除盡，經滅菌會產生沉淀，影響澄明度，制劑的穩(wěn)定性差。 ②鞣質與蛋白質形成不溶性鞣酸蛋白，注射時刺激疼痛，往往在注射部位結成硬塊。除去鞣質通常用下列幾種方法。 3、除鞣質方法： （1）明膠沉淀法與改良明膠沉淀法 　　明膠是一種蛋白質，與鞣質

11、在水溶液中能形成不溶性的鞣質蛋白，因而可除鞣質，該反應在pH4.0～5.0時最靈敏。 　?、倜髂z沉淀法：在中藥水煎濃縮液中，加入2%～5%明膠溶液，至不產生沉淀為止，靜置、濾過除去沉淀，濾液濃縮后，加乙醇，使含量達75%以上，以除去過量明膠。 　?、诟牧济髂z沉淀法：水煎液濃縮，加入2%～5%明膠后稍經放置，不須濾過即再加入乙醇至含酸量達70%～80%，靜置過夜，濾過即得，該法可降低明膠對中藥中黃酮類成分和蒽醌類成分的吸附作用。 （2）醇溶液調pH值法（堿性醇沉法） 　　將中藥的水煎液濃縮加入乙醇，使其含酸量達80%或更高，冷處放置，濾除沉淀后，用40%氫氧化鈉調至pH為8，此時鞣質生

12、成鈉鹽且不溶于乙醇而析出，經放置，即可濾過除去。 注意：醇濃度與PH越高，除鞣越多。但有些酸性成分會被除掉。醇溶液調PH不易超過8。 （3）聚酰胺除鞣質法 　　聚酰胺又稱錦綸、尼龍、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子內含有許多酰胺鍵，可與酚類、酸類、醌類、硝基類化合物形成氨鍵而吸附這些物質。鞣質為多元酚的衍生物，亦可被吸附，從而達到除去的目的。 注意：硝基化合物、酸類成分、醌類成分也可成氫鍵吸附。 （4）鉛鹽沉淀法 　　醋酸鉛在水溶液或醇溶液中能沉淀有機酸、酸性皂苷、樹脂、鞣質、色素、蛋白質等。堿式醋酸鉛還能沉淀出某些含有醇基、酮類、醛基類物質，以及黃酮類、中性皂苷和少數

13、生物堿。本法是利用此性質用鉛鹽從提取液中沉淀出有效成分或分離除去雜質。 　　由于鉛鹽對人體有害，溶液中過量的鉛必須除盡。除鉛的常用方法有：①硫酸和硫酸鈉法；②硫化氫法。 （5）其他方法 酸性水溶性沉淀法、超濾法等。 三、注射劑的容器與處理 （一）注射劑容器的種類： 按其質地可分為玻璃容器和塑料容器兩類。 分裝劑量不同可分為單劑量裝小容器、多劑量裝容器及大劑量裝容器三種。目前，單劑量裝小容器仍以安瓿為主。 1、單劑量容器：安瓿 2、多劑量容器 3、大劑量容器 （二）注射劑容器的質量要求 ①應無色透明（需避光的注射劑可用棕色）、潔凈、無污物附著。 ②具較高的化學穩(wěn)定性

14、，不改變藥液的pH值，又不易被藥液腐蝕。 ③具有足夠的機械強度，抗沖擊強度，能耐受熱壓滅菌所產生的壓力差，減少生產、貯運中的破損。 ④熔點較低，易于熔封。 ⑤不得有氣泡、麻點與砂粒。 　　玻璃容器要達到以上要求，關鍵決定于玻璃的理化性質。而玻璃的理化性質又取決于其化學組成及其熔合情況即玻璃的結構。目前制造安瓿根據組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃、含鋯玻璃三種。中性玻璃化學穩(wěn)定性較好，可作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器；含鋇玻璃的耐堿性能好，可用作堿性較強注射劑的容器；含鋯玻璃系含少量鋯的中性玻璃，具有更高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好。目前國內推廣應用，為今后發(fā)展重點的是刻痕色點曲頸易

15、折安瓿。 塑料容器，必須進行相應的穩(wěn)定性試驗。 （三）安瓿的質量檢查 依據《中國藥典》； １、物理檢查 　　①外觀：安瓿的身長、身粗、絲粗、絲全長等符合規(guī)定；外觀無歪絲、歪底、色澤、麻點、砂粒、疙瘩、細縫、油污及鐵銹粉色等。 　?、谇鍧嵍龋簩崈艉娓傻陌碴常嗳牒细竦淖⑸溆盟?，封口。經檢查合格者用121℃、30分鐘熱壓滅菌，再檢查澄明度應符合規(guī)定。 　　③耐熱性：將洗凈的安瓿，灌注射用水，熔封，熱壓滅菌后檢查安瓿破損率，1～2mL的安瓿不超過l%，5～20mL安瓿不超過2%。 2、化學檢查 　　①耐酸性：取安瓿110支，洗凈烘干，灌入0.01mol/L鹽酸液至正常裝量，封口

16、，剔除含玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，置121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見的脫片。 　?、谀蛪A性：取安瓿220支洗凈，烘干，分別注入0.004%氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，121℃熱壓滅菌30分鐘，取出檢查，全部安瓿均不得有易見到的脫片。 　?、壑行詸z查：取安瓿11支，用煮沸過的冷蒸餾水洗凈。10支安瓿中注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封。另1支安瓿注入甲基紅酸性溶液10mL與0.1mol/L氫氧化鈉液0.1mL混合液至正常裝量，熔封。將上述10支安瓿121℃熱壓滅菌30分鐘，放冷，取出與未經熱壓的安瓿內溶液比較，其色不得相

17、同或更深。 ３、裝藥試驗：進一步考察容器與藥物有無相互作用。 （四）安瓿的處理 安瓿一般須經切割→圓口→灌水蒸煮→洗滌→干燥或滅菌等工序。 １、安瓿的切割與圓口： 空安瓿帶有細長的頸絲，必須切割至適當的同一長度，瓶口整齊、無缺口、裂口、雙線，才可應用。既可手工切割（小批量生產），也能用機器切割（安瓿自動切割機）。 　　在安瓿切割后，頸口截面粗糙，留有細小玻璃屑，為了使安瓿頸截面光滑，防止灌注藥液時玻璃屑落入，用強烈火焰噴烤安瓿割頸的截面，使截面玻璃熔融光滑，該操作稱為圓口。 國內生產時安瓿瓶口已做處理，不需切割與圓口。 ２、安瓿的洗滌： 將已圓口的安瓿中灌滿蒸餾水、去離子水或

18、0.1%～0.5%的鹽酸溶液，于100℃蒸煮30分鐘，使玻璃表面的硅酸鹽水解，除去微量的堿和金屬離子，此過程稱為“灌水蒸煮”。 　　蒸煮后的安瓿再行洗滌。大量生產時多采用甩水法或氣水加壓噴射法。5mL以下的安瓿。 　　甩水法用安瓿灌水機將安瓿灌滿濾清的蒸餾水，然后用甩水機將水甩出，如此反復數次即可洗凈。 　　氣水加壓噴射法系將加壓濾過的去離子水或蒸餾水與經過處理已潔凈的壓縮空氣，由針頭交替倒噴入安瓿內，借助洗滌水與壓縮空氣交替數次的強烈沖洗，以洗凈安瓿。此法效果頗佳，更適用于5mL以上的安瓿或其他玻璃容器。 ３、安瓿的干燥與滅菌： 將洗凈的安瓿倒置在鋁盤中，送入烘箱于100℃以上干燥

19、。用于無菌操作下灌封的安瓿需在200℃以上干熱滅菌45分鐘，以殺滅微生物和破壞安瓿中可能污染的熱原。 　　常用的滅菌烘箱有：隧道式紅外線烘箱、電熱紅外線隧道式自動干燥滅菌機、電熱遠紅外線隧道式自動干燥滅菌機等。 　　安瓿干燥滅菌后，應密閉保存，并及時應用。存放空間應有潔凈空氣保護，時間不得超過24個小時。 　　此外，有些有條件廠家，將安瓿制造與灌封結合起來，新制成的安瓿在密封狀態(tài)下立即或在短時間內提供給注射劑車間灌封，這樣可免除割、圓、水洗操作，只采用潔凈空氣吹洗即可。還有一種密封安瓿，使用時在凈化空氣下用火焰開口，直接灌封，這樣可免去洗瓶、干燥、滅菌等工序。 四、注射劑的配液與濾過：

20、 （一）注射液的配制 1、配液室的潔凈要求 　 配液室的環(huán)境、設計要求、通風降溫及空氣滅菌等均應符合《藥品生產管理規(guī)范》。室內用具應力求簡單，工作臺面要求便于清潔和滅菌。地面要平整，工作時保持潮濕，防止塵土飛揚；工作后保持干燥，避免霉菌滋生。 2、原料投料量的計算： （1）按有效成分或有效部位投料，可按百分濃度表示：適用于有效成分已明確，并已提取出單體者，可注明每毫升注射液內含單體多少克、毫克或微克。例如丹皮酚注射液每毫升含丹皮酚5mg。 （2）按總提取物的百分濃度或每毫升含總浸出物的量表示：適用于干燥提取物（未制成單體的）配制的注射液，例如毛冬青注射液每毫升中含毛冬青提取物18～

21、22mg。 （3）按每毫升注射液相當于多少克中藥材來表示：適用于有效成分不明確的中藥注射液，例如用200g中藥材經提取精制后，配成100ml注射液，即lml注射液相當于2g中藥材。 3、配液用具的選擇與處理： 配液用具應采用由中性硬質玻璃、搪瓷、耐酸耐堿的陶瓷及無毒聚氯乙烯、聚乙烯等塑料制成的。不宜用鋁制品。 　　玻璃器皿和容器可用清潔液處理后，再以自來水刷洗，最后用注射用水蕩洗干凈。 塑料容器及管道可先用較稀的清潔液處理后，再以自來水刷洗，然后用注射用水抽洗數次。 乳膠管一般先用蒸餾水煮沸20～30分鐘，再用注射用水反復抽洗；亦可用1%NaOH溶液浸泡10分鐘，用自來水搓揉沖洗，

22、再用注射用水抽洗至干凈。使用后的管道應立即洗凈，如暫時不用，可浸泡在1%～1.5%苯酚溶液中，以防止微生物生長。 4、配液方法： （1）稀配法： 將原料加入所需的溶劑中一次配成注射劑所需濃度。本法適用于原料質量好，小劑量注射劑的配制。 （2）濃配法： 將原料先加入部分溶劑配成濃溶液，加熱溶解過濾后，再將全部溶劑加入濾液中，使其達到規(guī)定濃度。本法適用于原料質量一般，大劑量注射劑的配制。 ①配成濃溶液可用熱處理與冷藏法保證質量，亦稱變溫法，注射液中的某些高分子雜質，如樹脂、鞣質等如未除盡，在水中呈膠體狀態(tài)，不易凝聚和沉淀，但經加熱處理，煮沸30分鐘或115℃加熱15～20分鐘，能破壞其

23、膠體狀態(tài)而使之凝聚，再在0℃～4℃冷藏24小時，又能降低其動力學穩(wěn)定性，使沉淀析出，即可濾過除去雜質。 ②幾種原料的性質不同，溶解要求有差異，配液時可分別溶解，在混合，最后加溶劑至全量。 5、改善色澤與澄明度用吸附法 吸附劑，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附樹脂、鞣質、色素等雜質，又能改善注射劑的澄明度，還有助濾作用?；钚蕴吭趹们皯?50℃干烤4～5小時，可除去炭中的氣體使之活化，也能破壞熱原質。應用時溶液加熱至80℃左右，能增強其吸附作用?；钚蕴客瑫r吸附一些有效成分，如：生物堿、苷類、有機酸等，故用量應適當。 　　滑石粉雖吸附力較小，但對膠體有良好的分散作用。臨用前應在11

24、5℃活化1小時。 　　紙漿與藥液混合、濾過，有較好的助濾和脫色作用。 配好注射劑，進行質檢。 （二）注射液的濾過 濾過是保證注射液澄明的重要操作，一般分為初濾和精濾。如藥液中沉淀物較多時，特別加活性炭處理的藥液須初濾后方可精濾。以免沉淀堵塞濾孔。 　　常用于初濾的濾材有：濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、絨布、尼龍布等。常用的濾器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、濾棒。 精濾常用濾器有：垂熔玻璃漏斗、微孔濾膜及濾器等。砂濾棒適用于大生產初濾（粗濾）；垂熔玻璃濾器G3常壓過濾，G4加壓或減壓過濾，G6滅菌過濾，此類濾器可熱壓滅菌，用后要用水抽洗，并以清潔液或1%～2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理；板框壓

25、濾機用于大生產預濾；微孔濾膜用于精濾（0.45～0.8μm）或無菌過濾（0.22～0.3μm）。 濾過方式有三種： 　?。?）自然濾過：通常采用高位靜壓濾過裝置。該裝置適用于樓房，配液間和儲液罐在樓上，待濾藥液通過管道自然流入濾器，濾液流入樓下的貯液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的靜壓，促使經過濾器的濾材自然濾過。此法簡便、壓力穩(wěn)定、質量好，但濾速慢。 　?。?）減壓濾過裝置：是在濾液貯存器上不斷抽去空氣，形成一種負壓，促使在濾器上方的藥液經濾材流入濾液貯存器內。 　?。?）加壓濾過裝置：系用離心泵輸送藥液通過濾器進行濾過。其特點是：壓力穩(wěn)定、濾速快、質量好、產量高。由于全部裝置

26、保持正壓，空氣中的微生物和微粒不易侵入濾過系統，同時濾層不易松動，因此濾過質量比較穩(wěn)定。適用于配液、濾過、灌封在同一平面工作。 　　不論采用何種濾過方式和裝置，由于濾材的孔徑不可能完全一致，故最初的濾液不一定澄明，需將初濾液回濾，直至濾液澄明度完全合格后，方可正式濾過，供灌封。 五、注射劑的灌封： 灌封包括藥液的灌注和容器的封口。灌封間是無菌制劑生產的關鍵區(qū)域，其潔凈度要求特別嚴格，應達到100級。 （一）注射液的灌裝 　　為了保證注射劑使用時有足夠的劑量，以補償在給藥時由于瓶壁粘附和注射器及針頭在吸液時造成的損失，安瓿中注射液的實際灌注量應等于標示量加上附加量。《中國藥典》對注射劑

27、附加量的規(guī)定見表10-5（P259）。 　　灌注時要求做到： （1）裝量準確，每次灌注前必須先校正灌注器容量，試灌若干支，按照《中國藥典》規(guī)定的“注射劑的裝量檢查法”進行檢查，符合規(guī)定后再行灌注； （2）灌注時應注意盡量不使灌注針頭與安瓿頸內壁碰撞，以免玻屑落入安瓿； （3）藥液不可粘附在安瓿頸壁上，以免產生焦頭或爆裂。 　 灌裝方法：手工灌裝與機器灌裝。 常用的灌注器有：手工豎式灌注器、手工橫式灌注器、雙針或多針灌注器、電動灌封機等。 　　若需充入惰性氣體以防藥液氧化時，要讓惰性氣體完全置換掉安瓿中的空氣，一般認為2次充氣比1次充氣的效果好。 （二）注射液的熔封 　　1、

28、要求：安瓿的熔封應嚴密，無縫隙、不漏氣；安瓿封口應長短一致，頸端應圓整光滑，無尖銳易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。 　　2、方法： （1）手工熔封：單火焰法與雙火焰法，屬“攔腰封口” ，小量生產。 （2）機器熔封：多采用自動安瓿灌封機，為頂端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生產時，操作方便，生產效率高。 灌裝與封口時，一些主藥遇空氣易氧化的產品，要通入惰性氣體置換安瓿中的空氣。常用的有氮氣與二氧化碳。 封口不佳常見原因。 六、注射劑的滅菌與檢漏 1、滅菌 　　熔封后的安瓿應立即滅菌，不可久置。一般注射劑的配制到滅菌，應在12小時之內完成。滅菌方法主要根據主藥性質來選擇，既要保證

29、滅菌效果，又不破壞主藥的有效成分。具體方法見《藥劑衛(wèi)生》章中有關內容。 　　一般小容量的中藥注射劑，大多采用濕熱滅菌，100℃30分鐘～45分鐘；容量較大的安瓿可酌情延長滅菌時間。對熱穩(wěn)定的產品，可用熱壓滅菌。 　　每批滅菌后的注射液，均需進行“無菌檢查”，合格后方可移交下一工序。 　2、漏氣檢查 　　安瓿熔封時，有時由于熔封工具或操作等原因，少數安瓿頂端留有毛細孔或微隙而造成漏氣。漏氣安瓿則易污染微生物而藥液變質，不得應用，因此必須查出漏氣安瓿，予以剔除。檢查方法有下列兩種： ?。╨）將安瓿浸入有色溶液（如：0．05%曙紅、酸性大紅G或亞甲藍等）中，再置滅菌器內滅菌；或將滅菌后的安

30、瓿趁熱浸入有色溶液中，當冷卻時，因安瓿內壓力降低，有色溶液借助負壓由漏孔進入安瓿內，而使藥液染色，即可檢出。 ?。?）將安瓿置于密閉容器內，抽去容器內空氣后再放入有色溶液，由于漏氣安瓿內空氣也被抽出，當放入空氣時，有色溶液借助大氣壓力進入漏氣安瓿而被檢出。若藥液色澤較深，可在減壓后灌入常水，如藥液色澤變淺，即表示漏氣。 （3）將安瓿倒置或橫放于滅菌器內，升溫滅菌時，安瓿內部空氣受熱膨脹形成正壓，藥液從漏氣處壓出，滅菌后變成空安瓿，挑出。方法簡便實用。 3、燈檢 七、注射劑的質量要求（成品）： 1、裝量檢查 　　注射液的標示量為2ml或2ml以下者取供試品5支，2ml以上至10ml者

31、取供試品3支，10ml以上者取供試品2支。開啟時避免藥液損失，將內容物分別用干燥的注射器（預經標化）抽盡，在室溫下檢視。測定油溶液或混懸液的裝量時，應先加溫搖勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少于其標示量。 2、澄明度檢查 　　澄明度檢查實質上是異物檢查，對確保用藥安全和改進生產工藝都相當重要。注射液中的異物包括：炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維、紙屑、玻璃屑、橡皮屑、細菌、霉菌、芽胞及晶粒等。主要是生產中使用的原輔料、容器、用具及生產環(huán)境空氣潔凈度不好所致。這些異物若注入人體后，較大的微粒可以堵塞毛細血管形成血栓；當侵入肺、腦、腎等組織時也會引起這些組織栓塞和巨噬

32、細胞的包圍及增殖，生成肉芽腫，危害健康。澄明度檢查的裝置應按《中國藥典》規(guī)定特制專用：①光源：采用長57cm、直徑3.8cm，20W的熒光燈；②式樣：傘棚式；③背景：檢查背景為不反光黑色背景，底部為不反光的白色。 　　檢查方法：取供試品，置檢查燈下距光源約20cm處。先與黑色背景，次與白色背景對照。用手挾持安瓿頸部，輕輕反復倒轉，使藥液流動，在與供試品同高的位置并相距15～20cm處，用目檢視，不得有可見渾濁與不溶物（如纖維、玻璃屑、白點、白塊、色點等）。混懸液或另有規(guī)定者不在此范圍內。 3、熱原檢查 　　凡供靜脈注射用的或一次注射量3ml以上者，都應進行熱原檢查。注射劑量一般按家兔每公

33、斤體重1～2ml計算，靜脈滴注液可按人體劑量（ml/kg）的3～10倍計算。具體檢查方法按《中國藥典》附錄中“熱原檢查法”項下規(guī)定執(zhí)行。 4、無菌檢查 　　任何注射液在滅菌后或無菌分裝后都應抽樣進行無菌檢查。一般檢查的微生物為需氧細菌、厭氧細菌及霉菌三種。具體檢查方法應按《中國藥典》附錄中“無菌檢查法”項下的規(guī)定進行。 八、注射劑的印字與包裝 注射劑經質量檢測合格后方可印字與包裝。每支注射劑均須印上品名、規(guī)格、批號等。印字方法有兩種：手工印字和用安瓿印字機進行印字。所印字跡應清晰可見，且不易抹掉。 　　裝安瓿的紙盒內應襯有瓦楞紙，并應放有割頸用小砂石片及使用說明書。盒外應貼標簽，標簽上須注明下列內容：①注射劑名稱（中文、拉丁文全名）；②內裝支數；③每支容量與主藥含量；④批號、制造日期與失效日期；⑤處方；⑥制造廠名稱和地址；⑦應用范圍、用法、用量、禁忌；⑧貯藏方法與條件。 九、注射劑舉例 鹽酸普魯卡因注射液 【處方】鹽酸普魯卡因 5.0g，氯化鈉8.0g，0.1mol/l鹽酸 適量，注射用水加到1000ml。 【制法】取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/l鹽酸溶液調節(jié)PH，再加水至足量，攪勻，濾過，分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸汽100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可延長滅菌時間（100℃45分鐘）。