細(xì)胞生物學(xué)之線粒體腦肌病.ppt

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1、 線 粒 體 腦 肌 病 (mitochondrial encephalomyopathy) 是 指 由 線 粒 體 基因 或 細(xì) 胞 核 基 因 發(fā) 生 缺 失 或 點(diǎn) 突 變導(dǎo) 致 的 線 粒 體 結(jié) 構(gòu) 和 功 能 異 常 ,引 起細(xì) 胞 呼 吸 鏈 及 能 量 代 謝 障 礙 ,主 要 累及 腦 和 橫 紋 肌 的 一 類 疾 病 60年 代 ,Luft等 于 1962年 首 次 報(bào) 道 了 線 粒 體 肌 病 由 線 粒 體 氧 化 磷 酸 化 偶 聯(lián) 障 礙 引 起 的 肌 病 和 非 甲 狀腺 功 能 亢 進(jìn) 性 高 代 謝 狀 態(tài)隨 后 ,En-gel在 光 鏡 下 觀 察 不

2、 整 邊 紅 纖 維 (sRRF)1977年 ,Shapria首 次 提 出 了 線 粒 體 腦 肌 病 的 診 斷80年 代 ,Wallace在 Leber遺 傳 性 視 神 經(jīng) 病 中 證 實(shí) 了 線 粒體 DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)的 點(diǎn) 突 變Holt在 線 粒 體 腦 肌 病 中 證 實(shí) 有 mtDNA的 減 失 從 而 使 人 們對(duì) 線 粒 體 病 有 了 嶄 新 的 認(rèn) 識(shí) 。 線 粒 體 是 普 遍 存 在 于 生 物 體 細(xì) 胞 內(nèi)進(jìn) 行 生 物 氧 化 ,從 而 產(chǎn) 生 能 量 的 細(xì) 胞器 ,它 通 過(guò) 呼 吸 鏈 酶 系 統(tǒng) 、 氧 化 磷

3、酸化 酶 系 統(tǒng) 、 三 羧 酸 循 環(huán) 酶 系 統(tǒng) ,以 脂肪 酸 、 丙 酮 酸 為 底 物 ,經(jīng) 呼 吸 鏈 傳 導(dǎo)系 統(tǒng) 產(chǎn) 生 ATP,從 而 構(gòu) 成 人 體 能 量 的主 要 來(lái) 源 一 般 呈 粒 狀 或 桿 狀 ，也 可 呈 環(huán) 形 ， 啞 鈴 形 、線 狀 、 分 杈 狀 或 其 它形 狀 。 主 要 化 學(xué) 成 分 是 蛋 白 質(zhì)和 脂 類 ， 其 中 蛋 白 質(zhì)占 線 粒 體 干 重 的 65-70%， 脂 類 占 25-30%。 線 粒 體 由 內(nèi) 外 兩 層 膜 封 閉 ， 包 括 外 膜 、內(nèi) 膜 、 膜 間 隙 和 基 質(zhì) 四 個(gè) 功 能 區(qū) 隔 。 http:/

4、 http:/ http:/ 產(chǎn) 生 能 量 線 粒 體 是 細(xì) 胞 的 動(dòng) 力 工 廠 ， 三 羧 酸循 環(huán) 和 氧 化 磷 酸 化 均 在 線 粒 體 內(nèi) 進(jìn)行生 成 自 由 基調(diào) 節(jié) 細(xì) 胞 凋 亡 線 粒 體 病 的 臨 床 特 征 是 由 mtDNA的遺 傳 特 性 決 定 的每 一 個(gè) 細(xì) 胞 有 幾 百 甚 至 幾 千 個(gè) 線 粒體 ,而 每 一 個(gè) 線 粒 體 平 均 有 5個(gè)mtDNA 分 子mtDNA是 獨(dú) 立 于 細(xì) 胞 核 染 色 體 之 外 的又 一 個(gè) 基 因 組 非 孟 德 爾 的 母 系 遺 傳 ： 為 母 系 遺 傳 ，發(fā) 生 在 生 殖 細(xì) 胞 系 中 的

5、突 變 能 通 過(guò) 女 兒 傳 遞 給 子 代 ，引 起 母 系 家 族 性 疾 病 ， 而 在 發(fā) 育 過(guò) 程 中 體 細(xì) 胞 發(fā) 生的 突 變 則 會(huì) 引 起 散 發(fā) 性 疾 病 和 與 年 齡 相 關(guān) 的 氧 化 磷酸 化 （ ） 活 性 降 低 異 質(zhì) 性 與 閾 值 效 應(yīng) ： 線 粒 體 幾 乎 存 在 于 人 體 的 所 有細(xì) 胞 中 ， 且 每 個(gè) 細(xì) 胞 中 含 有 成 百 上 千 個(gè) 線 粒 體 ， 有 害的 突 變 基 因 常 常 僅 影 響 部 分 ， 這 就 使 細(xì) 胞 、組 織 中 同 時(shí) 存 在 野 生 型 和 突 變 型 ， 這 種野 生 型 和 突 變 型 同

6、 時(shí) 存 在 的 現(xiàn) 象 稱 為 異質(zhì) 性 。 當(dāng) 突 變 數(shù) 目 達(dá) 到 某 一 數(shù) 量 時(shí) ， 可 引起 某 組 織 或 器 官 的 功 能 異 常 而 出 現(xiàn) 臨 床 癥 狀 ， 這 就 是閾 值 效 應(yīng) 。 閾 值 的 高 低 與 該 組 織 器 官 對(duì) 線 粒 體 產(chǎn) 生 的 的 依 賴 程 度 而 定 。 對(duì) 有 氧 代 謝 依 賴 程 度 高 的 組織 其 突 變 的 病 理 閾 值 低 于 依 賴 于 無(wú) 氧 糖 代謝 的 組 織 半 自 主 復(fù) 制 與 協(xié) 同 作 用 ： 雖 有 自 我 復(fù) 制 、轉(zhuǎn) 錄 和 編 碼 功 能 ， 但 該 過(guò) 程 還 需 要 數(shù) 十 種 編 碼

7、的 酶 參 加 ， 如 聚 合 酶 、 聚 合 酶 與 蛋 白 質(zhì) 合成 酶 等 ， 因 此 基 因 的 表 達(dá) 同 時(shí) 也 受 的 制 約 ， 兩 者 具 有 協(xié) 同 作 用 。 線 粒 體 編 碼 基 因 排 列 緊 湊 、 無(wú) 間 隔 區(qū) 且 部 分 區(qū) 域 存 在重 疊 ， 因 此 ， 任 何 突 變 都 會(huì) 累 及 到 基 因 組 中 的 重 要 功 能區(qū) 域 。 同 時(shí) ， 缺 乏 有 效 的 修 復(fù) 系 統(tǒng) 及組 蛋 白 的 保 護(hù) ， 加 之 位 于 線 粒 體 的 內(nèi) 膜 ， 很容 易 受 自 由 基 侵 害 而 發(fā) 生 突 變 ， 因 此 其 突 變 頻 率 約 為 的 倍

8、 ， 此 外 對(duì) 突 變 的 固 定也 比 快 倍 ， 而 且 體 細(xì) 胞 新 生 突 變 會(huì) 隨 著 年 齡 的 上 升 而 逐 漸 積 累 。 呈 孟 德 爾 遺 傳編碼線粒體蛋白的基因缺陷 線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷 基因組間交流的缺損 大 多 由 nDNA突 變 造 成 的 線 粒 體 病 （ 包 括Leigh綜 合 征 、 MNGIE、 MDS） 都 是 常 染色 體 隱 性 的 ， 意 味 著 這 類 線 粒 體 病 的 發(fā)生 需 要 父 母 雙 方 提 供 的 基 因 拷 貝 都 含 有相 同 的 點(diǎn) 突 變 。 上 述 mtDNA的 遺 傳 和 突 變 特 征 決 定 了 線 粒

9、體 病 的 臨 床 表現(xiàn) 具 有 以 下 特 點(diǎn) : 多 呈 母 性 遺 傳 特 征 ,但 核 基 因 突 變 導(dǎo) 致 的 線 粒 體 病 可 呈常 染 色 體 顯 性 或 常 染 色 體 隱 性 遺 傳 ; 兒 童 好 發(fā) ,多 伴 有 體 格 和 智 能 發(fā) 育 遲 滯 ; 腦 和 骨 骼 肌 等 對(duì) 能 量 依 賴 程 度 較 高 的 器 官 容 易 同 時(shí) 受累 ; 可 合 并 神 經(jīng) 肌 肉 以 外 的 其 他 系 統(tǒng) 的 癥 狀 和 體 征 ; 進(jìn) 行 性 的 病 程 ,但 某 些 癥 狀 可 有 不 同 程 度 的 緩 解 甚 至 完全 消 失 ,與 此 同 時(shí) 又 有 其 他

10、新 的 癥 狀 出 現(xiàn) ;同 一 癥 狀 和 體征 也 可 有 多 次 緩 解 、 復(fù) 發(fā) ; 線 粒 體 病 也 可 以 表 現(xiàn) 為 單 一 器 官 受 累 ,如 耳 蝸 神 經(jīng) 、 視神 經(jīng) 、 脂 肪 組 織 、 骨 骼 肌 或 心 肌 。 線 粒 體 疾 病 主 要 分 為 兩 大 類 ： 遺 傳 性 和獲 得 性 疾 病 ， 前 者 病 因 包 括 核 DNA損 害 、線 粒 體 DNA損 害 和 基 因 組 間 的 通 訊 障 礙 ，后 者 主 要 由 毒 素 、 藥 物 和 衰 老 引 起 。 目前 的 主 要 研 究 集 中 于 線 粒 體 DNA突 變 與線 粒 體 疾 病

11、臨 床 表 型 的 相 互 關(guān) 系 上 。 許 多 人 類 疾 病 的 發(fā) 生 與 線 粒 體 功 能 缺 陷相 關(guān) ， 如 線 粒 體 肌 病 和 腦 肌 病 、 線 粒 體眼 病 ， 老 年 性 癡 呆 、 帕 金 森 病 、 型 糖尿 病 、 心 肌 病 及 衰 老 等 ， 有 人 統(tǒng) 稱 為 線粒 體 疾 病 。 線 粒 體 結(jié) 構(gòu) 、 功 能 異 ?？?以 導(dǎo) 致 多 系 統(tǒng) 損 害 ,其 中以 腦 和 肌 肉 受 累 最 為 多 見(jiàn) 1. 神 經(jīng) 系 統(tǒng) ： 驚 厥 、 痙 攣 、 發(fā) 育 遲 緩 、聽(tīng) 力 障 礙 、 癡 呆 、 40歲 之 前 的 中 風(fēng) 癥 狀 、視 覺(jué) 系

12、統(tǒng) 損 害 、 平 衡 功 能 障 礙 以 及 周 神經(jīng) 病 變 等 。2. 眼 ： 眼 瞼 下 垂 （ 上 瞼 下 垂 ） 、 眼 球 運(yùn)動(dòng) 動(dòng) 障 礙 （ 眼 外 肌 麻 痹 ） 、 失 明 （ 視 網(wǎng)膜 炎 、 視 神 經(jīng) 萎 縮 ） 、 白 內(nèi) 障 。3. 心 臟 ： 原 發(fā) 性 心 肌 病 （ 心 肌 衰 弱 ） 、傳 導(dǎo) 阻 滯 。 多 系 統(tǒng) 損 害 4. 肝 ： 肝 功 能 衰 竭 （ 僅 在 mtDNA缺 失 綜 合 征 患兒 中 常 見(jiàn) ） 。 5. 腎 ： 范 可 尼 綜 合 征 （ 尿 基 本 代 謝 產(chǎn) 物 喪 失 ） 、肌 紅 蛋 白 尿 。 6. 骨 骼 肌 ：

13、肌 無(wú) 力 、 運(yùn) 動(dòng) 不 能 、 抽 筋 7. 消 化 道 ： 反 酸 、 嘔 吐 、 慢 性 腹 瀉 、 腸 梗 阻 。8. 胰 腺 ： 糖 尿 病 。9.耳 ： 神 經(jīng) 性 耳 聾 （ mtDNA 的 突 變 有 可 能 導(dǎo) 致內(nèi) 耳 毛 細(xì) 胞 、 血 管 紋 聽(tīng) 神 經(jīng) 元 的 線 粒 體 功 能 障礙 而 影 響 聽(tīng) 覺(jué) 功 能 ）多 系 統(tǒng) 損 害 Kearns-Sayre綜 合 征 （ KSS） Leigh綜 合 征 線 粒 體 DNA缺 失 綜 合 征 （ mitochondrial DNA depletion syndrome， MDS） 線 粒 體 腦 肌 病 、 乳 酸

14、 中 毒 以 及 卒 中 樣 發(fā) 作（ mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes， MELAS） 肌 陣 攣 性 癲 癇 發(fā) 作 伴 破 碎 紅 纖 維 （ myoclonus epilepsy with ragged red fibers， MERRF） 線 粒 體 神 經(jīng) 消 化 道 腦 肌 病 （ mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE） 神 經(jīng) 病 、 共 濟(jì) 失 調(diào) 及 色 素 性 視 網(wǎng) 膜 炎（ n

15、europathy, ataxia and retinitis pigmentosa，NARP） Pearson綜 合 征 進(jìn) 行 性 眼 外 肌 麻 痹 （ progressive external ophthalmoplegia， PEO） 線 粒 體 腦 肌 病 伴 乳 酸 中 毒 和 卒 中 樣發(fā) 作 綜 合 癥 （ MELAS）Kearns-Sayre綜 合 癥 （ KSS）肌 陣 攣 癲 癇 伴 不 整 邊 紅 纖 維 綜 合 癥(MER-RF) 母 系 遺 傳10 40歲 發(fā) 病 ， 10歲 前 發(fā) 育 正 常 。首 發(fā) 癥 狀 為 運(yùn) 動(dòng) 不 耐 受 、 卒 中 樣 發(fā)作 、

16、偏 輕 癱 、 失 語(yǔ) 、 皮 層 盲 或 聾 。并 有 肢 體 無(wú) 力 、 抽 搐 或 陣 發(fā) 性 頭 痛 、智 能 低 下 癡 呆 及 乳 酸 血 癥 http:/ http:/ http:/ http:/ 病 灶 影 像 特 點(diǎn) 與 腦 梗 死 類 似 ,也 可 呈多 發(fā) 性 、 對(duì) 稱 性 、 遷 移 性 腦 梗 死 樣病 變 。病 灶 局 部 血 腦 屏 障 完 整血 管 異 常 可 能 與 腦 動(dòng) 脈 血 管 平 滑 肌和 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 中 線 粒 體 功 能 異 常 有 關(guān) ,血 管 狹 窄 亦 可 導(dǎo) 致 腦 缺 血 。 發(fā) 作 期 顯 示 病 灶 區(qū) 葡 萄 糖 代謝 明

17、顯 升 高 ,說(shuō) 明 患 側(cè) 腦 血 流 量 和 代謝 增 加 。腦 灌 注 掃 描 檢 查 ,顯 示 患 者 在 卒 中 樣發(fā) 作 期 間 ,局 部 腦 血 流 量 增 加隨 訪 觀 察 無(wú) 腦 灌 注 缺 血 區(qū) , 波 譜 觀 察 病 變 的 2和 高 信 號(hào) 區(qū) 乙 酰 天 門(mén) 冬 氨 酸 /肌 酸 ( / )比 值 降 低乳 酸 /肌 酸 ( / )比 值 升 高臨 床 癥 狀 被 控 制 后 ,其 / 比 值 仍 持 續(xù) 增 加 ,腦實(shí) 質(zhì) 乳 酸 呈 彌 漫 升 高 。 其 根 源 在 于 線 粒 體 機(jī) 能 障 礙 導(dǎo)致 呼 吸 鏈 缺 陷 ,病 灶 區(qū) 低 代 謝 和 繼 發(fā)

18、 性 低 灌 注 ,使 乳 酸 水平 持 續(xù) 增 加受 累 細(xì) 胞 產(chǎn) 生 的 乳 酸 產(chǎn) 物 和 (或 )許 多 異 常 線 粒 體 經(jīng) 無(wú) 氧糖 酵 解 ,造 成 乳 酸 清 除 率 緩 慢 。 http:/ http:/ 陽(yáng) 性 病 醫(yī) 院 http:/ http:/ 以 出 現(xiàn) 灶 狀 壞 死 性 病 變 為 特 征多 表 現(xiàn) 為 腦 組 織 內(nèi) 的 多 發(fā) 性 軟 化 灶 ,腦 軟 化 灶可 以 單 個(gè) 、 孤 立 存 在 ,也 可 以 互 相 融 合 。 軟 化灶 的 大 小 不 等 ,并 可 以 形 成 囊 腔病 變 主 要 累 及 雙 側(cè) 大 腦 半 球 皮 層 ,以 額 葉

19、、 頂葉 、 顳 葉 、 枕 葉 為 主 ,并 多 位 于 腦 回 的 頂 部 ,而腦 溝 的 深 部 很 少 見(jiàn) 到 軟 化 灶大 腦 皮 層 下 白 質(zhì) 、 基 底 節(jié) 、 丘 腦 、 小 腦 及 腦 干的 病 變 輕 微 或 缺 如 病 變 區(qū) 域 內(nèi) 神 經(jīng) 細(xì) 胞 進(jìn) 行 性 退 變 ,并 逐 漸 減 少 、 脫 失病 變 周 圍 有 星 形 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 增 生 ,并 且 可 以 見(jiàn) 到 小 血 管 異常 增 多 ,增 生 的 血 管 管 腔 大 小 不 等 ,厚 薄 不 均造 成 這 種 血 管 改 變 的 原 因 ,既 有 原 發(fā) 性 線 粒 體 血 管 病 的因 素 ,也

20、可 以 有 繼 發(fā) 性 皮 層 病 理 改 變 的 因 素 ,但 并 非 是動(dòng) 脈 梗 塞 所 致 。MELAS臨 床 表 現(xiàn) 中 的 卒 中 樣 發(fā) 作 ,可 能 就 是 由 于 這 些 遠(yuǎn)端 的 異 常 血 管 網(wǎng) 的 局 部 滲 出 出 血 或 循 環(huán) 障 礙 所 導(dǎo) 致 的 。與 動(dòng) 脈 源 性 所 致 的 梗 塞 不 同 ,MELAS的 病 變 范 圍 并 不 按動(dòng) 脈 供 血 區(qū) 分 布 ,影 像 學(xué) 表 現(xiàn) 為 皮 層 及 皮 層 下 的 多 發(fā) 病灶 鐵 質(zhì) 沉 積 ,以 基 底 節(jié) ,尤 其 是 蒼 白 球 易 發(fā) 生此 改 變 ,其 次 為 丘 腦 、 齒 狀 核 和 間

21、腦 。 因此 ,MELAS的 CT及 MRI除 了 “ 梗 塞 樣 ” 病 灶外 ,常 見(jiàn) 有 基 底 節(jié) 的 鈣 化 。MELAS可 以 出 現(xiàn) 腦 組 織 的 海 綿 狀 改 變 ,并 多累 及 大 腦 皮 層 及 脊 髓 后 索 和 側(cè) 索 。曾 報(bào) 道 過(guò) 累 及 大 腦 白 質(zhì) 、 視 神 經(jīng) 和 橋 腦 的海 綿 狀 腦 改 變 。 但 MELAS中 ,大 腦 白 質(zhì) 和 脊髓 很 少 發(fā) 生 脫 髓 鞘 性 病 變 。 多 在 20歲 前 發(fā) 病視 網(wǎng) 膜 色 素 變 性心 臟 傳 導(dǎo) 阻 滯眼 外 肌 麻 痹其 他 發(fā) 病 癥 狀 可 有 頭 痛 發(fā) 作 、 肢 體 無(wú) 力 、

22、矮 小 、 智 能 低 下 ,少 數(shù) 有 內(nèi) 分 泌 功 能 低 下 、甲 狀 旁 腺 功 能 低 。 肌 活 檢 少 數(shù) 病 人 可 見(jiàn)RRF和 異 常 線 粒 體 ,CT和 MRI有 的 可 見(jiàn) 基 底節(jié) 鈣 化 和 白 質(zhì) 病 變 。 完 全 型 KSS： 眼 外 肌 癱 瘓 ， 視 網(wǎng) 膜色 素 變 性 ， 心 臟 傳 導(dǎo) 阻 滯 三 聯(lián) 征不 全 型 KSS： 眼 外 肌 癱 瘓 或 伴 有 其他 一 項(xiàng) 。 CT:蒼 白 球 鈣 化MRI:皮 層 和 白 質(zhì) 異 常 信 號(hào) 。 基 因 檢 測(cè) 特 點(diǎn) 為 mtDNA缺 失 或 大 量 重排 。 海 綿 狀 腦 病神 經(jīng) 元 退 行

23、 性 變星 形 細(xì) 胞 增 生 海 綿 狀 腦 病 按 發(fā) 生 頻 率 的 多 少 排 序 依 次 為 :腦 干被 蓋 、 小 腦 和 大 腦 白 質(zhì) 、 頸 段 脊 髓 、基 底 節(jié) 和 間 腦 。 發(fā) 生 于 白 質(zhì) 的 海 綿狀 改 變 ,通 常 為 彌 漫 性 病 變 , 神 經(jīng) 元 退 行 性 變 ： 其 發(fā) 生 頻 率 僅 次于 海 綿 狀 腦 病病 變 部 位 以 腦 干 和 小 腦 為 主 ,部 分 病 例 有 丘 腦 和 基 底節(jié) 的 神 經(jīng) 元 退 行 性 變 。腦 干 最 易 發(fā) 生 神 經(jīng) 元 退 行 性 變 的 部 位 是 黑 質(zhì) 、 紅 核 、前 庭 神 經(jīng) 核 及

24、 動(dòng) 眼 神 經(jīng) 核小 腦 的 病 變 常 表 現(xiàn) 為 蒲 肯 野 氏 細(xì) 胞 的 脫 失 ,很 少 發(fā) 生齒 狀 核 細(xì) 胞 數(shù) 目 減 少 或 分 子 層 萎 縮 。 星 形 細(xì) 胞 增 生 ： 常 在 上 述 的 病 變 區(qū) 域 內(nèi) 有星 形 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 增 生 ,而 較 少 出 現(xiàn) 脫 髓 鞘 性 病 變 。即 使 出 現(xiàn) 脫 髓 鞘 改 變 ,也 常 與 海 綿 狀 腦 病 的 嚴(yán)重 程 度 有 關(guān) ,并 多 分 布 在 大 腦 和 小 腦 的 白 質(zhì) ,以及 脊 髓 后 索 。鐵 質(zhì) 沉 著 ： 有 報(bào) 道 了 蒼 白 球 及 黑 質(zhì) 中 的 鐵質(zhì) 沉 著 ,丘 腦 也 可 以

25、 發(fā) 生 這 種 改 變 ,通 常 的 表 現(xiàn)是 在 毛 細(xì) 血 管 周 和 動(dòng) 脈 壁 周 有 顆 粒 狀 的 鈣 鐵 物質(zhì) 沉 積 。很 少 發(fā) 生 灶 狀 壞 死 的 改 變 。 肌 陣 攣 癲 癇 發(fā) 作小 腦 共 濟(jì) 失 調(diào)乳 酸 血 癥RRF少 數(shù) 有 智 能 低 下 、 癡 呆 ,有 神 經(jīng) 聾 、 矮 小 、弓 形 足 等 畸 形 。腦 電 圖 顯 示 為 棘 慢 波 綜 合 ,肌 活 檢 見(jiàn) RRF、異 常 線 粒 體 和 包 涵 體 。 CT和 MRI可 見(jiàn) 小 腦 萎 縮 和 大 腦 白 質(zhì) 病變 。 基 因 檢 測(cè) 可 見(jiàn) 8344或 8356核 苷 酸 點(diǎn) 突 變 。

26、80 90%MERRF患 者 mtDNA的 tRNA基 因的 第 8344位 存 在 AG突 變 ， 小 部 分 患 者 在同 一 基 因 的 8 356位 存 在 TC突 變 。主 要 影 響 線 粒 體 呼 吸 鏈 的 酶 復(fù) 合 物 和 ，該 突 變 使 蛋 白 質(zhì) 合 成 受 阻 。 神 經(jīng) 元 進(jìn) 行 性 退 變星 形 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 增 生有 髓 神 經(jīng) 纖 維 束 的 變 性 。 神 經(jīng) 元 進(jìn) 行 性 退 變 ：小 腦 :齒 狀 核 的 神 經(jīng) 元 退 行 性 變 ,神 經(jīng) 元 減 少 、脫 失 ,蒲 肯 野 氏 細(xì) 胞 只 有 少 量 輕 度 的 脫 失 ,顆 粒細(xì) 胞 層

27、很 少 發(fā) 生 神 經(jīng) 元 的 脫 失腦 干 :橄 欖 核 下 方 是 發(fā) 生 神 經(jīng) 元 退 行 性 變 最 重的 部 位 ,其 次 為 紅 核 及 黑 質(zhì) ,薄 核 和 楔 核 神 經(jīng) 元的 脫 失 也 比 較 常 見(jiàn) ,而 前 庭 核 和 藍(lán) 斑 卻 很 少 發(fā)生 。脊 髓 ： Clarke核 的 神 經(jīng) 細(xì) 胞 減 少 ,而 前 角 、 后角 的 病 變 很 輕 微 。 在 神 經(jīng) 元 退 行 性 變 的 區(qū) 域 內(nèi) ,常 有 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 增生 。脫 髓 鞘 性 病 變 主 要 發(fā) 生 于 小 腦 腳 上 腳 和 脊 髓 小腦 后 束 。僅 有 個(gè) 別 病 例 報(bào) 道 了 大 腦

28、半 球 和 皮 層 下 白 質(zhì) 的海 綿 狀 改 變 。MERRF一 般 不 發(fā) 生 鐵 質(zhì) 沉 著 。 1. 血 液 生 化 檢 查 血 乳 酸 、 丙 酮 酸 最 小運(yùn) 動(dòng) 量 試 驗(yàn) 約 80 以 上 的 病 人 表 現(xiàn) 異 常 , 如 血 乳 酸 、 丙 酮 酸 含 量 升 高 , 運(yùn) 動(dòng) 后 10分 鐘 仍 不 降 至 正 常 , 對(duì) 診 斷 價(jià) 值 較 大 。線 粒 體 呼 吸 鏈 復(fù) 合 體 活 性 及 測(cè) 定 載 體 肉毒 堿 的 水 平 , 是 診 斷 的 一 種 可 靠 的 方 法 。 2. 神 經(jīng) 電 生 理 檢 查 為 肌 原 性 損 害 , 有些 線 粒 體 腦 肌

29、病 的 病 人 ,無(wú) 力 癥 狀 雖 不 明顯 ,但 也 可 示 有 肌 原 性 改 變 , 部 分 病 人 還可 見(jiàn) 有 周 圍 神 經(jīng) 或 神 經(jīng) 肌 肉 接 頭 處 受 累的 征 象 。3. 線 粒 體 DNA分 析 運(yùn) 用 分 子 生 物 學(xué) 方法 檢 測(cè) 線 粒 體 DNA,可 發(fā) 現(xiàn) 有 缺 失 及 點(diǎn) 突變 等 ,為 診 斷 該 病 最 可 靠 的 依 據(jù) 。 mtDNA nt8344 A G突 變 （ 與 MERRF有 關(guān) ） mtDNA nt8993 T G、 T C突 變 （ 與 母系 遺 傳 Leigh 綜 合 征 有 關(guān) ） mtDNA nt3243 A G突 變 （

30、與 MELAS有 關(guān) ） mtDNA nt1555 A G突 變 （ 與 氨 基 甙 類抗 生 素 致 聾 有 關(guān) ） 與 KSS/CPEO有 關(guān) 的 mtDNA片 段 缺 失 4. 肌 肉 活 檢 冰 凍 切 片 組 織 化 學(xué) 染 色 , 顯 示 碎紅 纖 維 及 糖 、 脂 肪 異 常 堆 積 , 如 碎 紅 纖 維 超 過(guò) 4 則 有 重 要 的 診 斷 價(jià) 值 。 電 鏡 下 觀 察 , 除 有 大量 形 態(tài) 異 常 的 線 粒 體 外 ,并 在 這 些 線 粒 體 內(nèi) 有 結(jié)晶 狀 、 板 層 狀 及 同 心 圓 樣 的 包 涵 體 , 同 時(shí) 尚 發(fā)現(xiàn) 大 量 脂 滴 或 糖 原

31、 顆 粒 堆 積 。 5、 CT或 MRI檢 查 ： 線 粒 體 腦 肌 病 患 者 可 見(jiàn) 白質(zhì) 腦 病 、 基 底 節(jié) 鈣 化 、 腦 軟 化 、 腦 萎 縮 和 腦 室擴(kuò) 大 等 。 根 據(jù) 四 肢 近 端 極 度 不 能 耐 受 的 疲 勞 、身 體 矮 小 和 神 經(jīng) 性 耳 聾 等 ， 伴 有 各亞 型 臨 床 特 征 ； 血 乳 酸 、 丙 酮 酸 增高 ， 肌 肉 活 檢 發(fā) 現(xiàn) RRF， mtDNA缺失 或 點(diǎn) 突 變 等 。 線 粒 體 病 的 所 有 并 發(fā) 癥 肌 肉 無(wú) 力 、運(yùn) 動(dòng) 不 耐 受 、 聽(tīng) 力 障 礙 、 共 濟(jì) 失 調(diào) 、 驚厥 、 學(xué) 習(xí) 障 礙 、

32、 白 內(nèi) 障 、 心 臟 缺 陷 、 糖尿 病 以 及 發(fā) 育 遲 緩 都 不 是 線 粒 體 病所 特 有 的 。 當(dāng) 然 ， 如 果 某 患 者 明 顯 地 表現(xiàn) 出 其 中 的 三 至 多 項(xiàng) 病 癥 ， 特 別 是 當(dāng) 癥狀 顯 現(xiàn) 在 不 止 一 個(gè) 器 官 系 統(tǒng) 中 時(shí) ， 那 么應(yīng) 懷 疑 是 線 粒 體 病 患 者 。 需 要 輿 多 發(fā) 性 肌 炎 、 重 癥 肌 無(wú) 力 、周 期 性 癱 瘓 和 眼 咽 型 進(jìn) 行 性 肌 營(yíng) 養(yǎng)不 良 等 鑒 別 病 毒 性 腦 炎 ： 病 毒 感 染 造 成 的 顱 內(nèi) 炎 癥 可 以 以皮 層 損 害 為 主 ， 多 以 額 葉 、

33、 顳 葉 為主 。 重癥肌無(wú)力：肌 無(wú) 力 和 不 能 耐 受 疲勞 需 與 線 粒 體 肌 病 鑒 別 ， 本 病 肌 電圖 出 現(xiàn) 低 頻 電 刺 激 遞 減 現(xiàn) 象 ， 乙 酰膽 堿 受 體 抗 體 陽(yáng) 性 。 肌營(yíng)養(yǎng)不良：多 見(jiàn) 于 兒 童 ， 男 性為 主 ， 進(jìn) 行 性 加 重 的 肌 無(wú) 力 和 萎 縮 ，肌 酶 升 高 ， 但 血 或 腦 脊 液 乳 酸 水 平不 高 ， 肌 肉 病 理 提 示 肌 纖 維 壞 死 、變 性 和 間 質(zhì) 增 生 ， 大 小 不 等 ， 無(wú) RRF，NADH、 SDH及 COX染 色 正 常 。 一 一 般 治 療二 代 謝 治 療三 基 因 治

34、 療 一 般 治 療 給 予 高 熱 量 、 低 脂 肪 、 富 含 維 生 素 的 飲 食 ， 特別 應(yīng) 限 制 長(zhǎng) 、 中 鏈 脂 肪 酸 的 攝 入 。 少 量 多 餐 ，或 在 進(jìn) 行 劇 烈 運(yùn) 動(dòng) 前 后 補(bǔ) 充 高 碳 水 化 合 物 ， 可預(yù) 防 橫 紋 肌 溶 解 。丙 酮 酸 羧 化 酶 缺 少 的 患 者 推 薦 高 蛋 白 、 高 碳 水化 合 物 和 低 脂 肪 飲 食 代 謝 治 療肌 酸 、 L-肉 毒 堿 和 coQ10補(bǔ) 充 療 法 通 常 混 合 為 “ 雞 尾 酒 ”來(lái) 使 用 以 治 療 線 粒 體 病 ， 是 人 體 內(nèi) 三 種 參 與 ATP合 成

35、的自 然 物 質(zhì) 肌 酸 ， 可 形 成 一 種 稱 為 肌 酸 磷 酸 鹽 的 高 能 化 合 物 而 成為 ATP的 儲(chǔ) 備 產(chǎn) 物 。 當(dāng) 某 細(xì) 胞 對(duì) ATP的 需 求 量 超 過(guò) 其 本身 線 粒 體 的 負(fù) 荷 時(shí) ， 肌 酸 可 釋 放 磷 酸 鹽 （ 即 ATP中 的“ P” ） 迅 速 加 強(qiáng) ATP的 供 應(yīng) 。 實(shí) 際 上 ， 肌 酸 磷 酸 鹽（ 亦 稱 為 磷 酸 肌 酸 ） 是 肌 肉 做 需 要 大 量 ATP的 爆 發(fā) 運(yùn)動(dòng) 時(shí) 首 要 的 供 能 物 質(zhì) 。 肉 毒 堿 ， 它 通 過(guò) 改 善 運(yùn) 送 特 定 原 料 分 子 入 線 粒 體 的 途徑 以 加

36、 強(qiáng) ATP生 產(chǎn) 的 效 率 ， 同 時(shí) 它 亦 能 清 除 ATP生 產(chǎn) 過(guò)程 中 毒 性 副 產(chǎn) 品 。 輔 酶 Q10或 稱 為 coQ10， 是 電 子 傳 遞 鏈 的 組 分 之 一 ， 是使 用 氧 生 產(chǎn) ATP的 重 要 組 分 。 某 些 線 粒 體 病 是 由 于coQ10缺 乏 造 成 的 ， 有 充 分 的 證 據(jù) 表 明 coQ10補(bǔ) 充 療 法對(duì) 治 療 很 有 幫 助 。 一 些 醫(yī) 生 還 認(rèn) 為 coQ10補(bǔ) 充 療 法 還 可以 減 輕 線 粒 體 病 帶 來(lái) 的 痛 苦 。 有 報(bào) 道 用 硫 辛 酸 （ 300 mg/d） +輔 酶 Q 10（ 240

37、 mg/d） +肌 苷 （ 3 g/d） 治 療 可 降 低 線 粒 體 腦 肌病 患 者 血 乳 酸 水 平 、 氧 化 應(yīng) 激 反 應(yīng) 以 及 增 加 踝關(guān) 節(jié) 背 屈 力 量 。 基 因 治 療由 于 基 因 治 療 具 有 可 塑 性 和 異 質(zhì) 性 ， 目前 尚 處 在 實(shí) 驗(yàn) 階 段 ， 包 括 減 少 野 生 型 線粒 體 基 因 組 突 變 的 比 例 （ 基 因 移 位 ） ，將 突 變 的 mtDNA轉(zhuǎn) 變 為 正 常 細(xì) 胞 核 DNA（ 異 位 表 達(dá) ） ， 使 用 特 異 性 限 制 性 內(nèi) 切酶 糾 正 突 變 的 mtDNA、 誘 導(dǎo) 肌 肉 再 生 等方 法