腫瘤免疫與CAR-T細(xì)胞治療 醫(yī)學(xué)課件

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1、2021/4/26 精 品 PPT 1 2021/4/26 精 品 PPT 2 主 要 內(nèi) 容腫 瘤 免 疫 逃 逸腫 瘤 免 疫 治 療CAR-T細(xì) 胞 治 療 2021/4/26 精 品 PPT 3 腫 瘤 抗 原定 義 ： 細(xì) 胞 癌 變 過(guò) 程 中 新 出 現(xiàn) 的 抗 原以 及 過(guò) 度 表 達(dá) 的 抗 原 物 質(zhì) 的 總 稱(chēng)產(chǎn) 生 機(jī) 制 新 的 蛋 白 質(zhì)蛋 白 的 特 殊 降 解 產(chǎn) 物基 因 突 變 或 重 排 使 蛋 白 結(jié) 構(gòu) 發(fā) 生 改 變隱 蔽 的 抗 原 表 位 暴 露多 種 膜 蛋 白 分 子 的 異 常 聚 集胚 胎 抗 原 或 分 化 抗 原 的 異 常 高 表

2、達(dá) 2021/4/26 精 品 PPT 4 腫 瘤 特 異 性 抗 原 ：腫 瘤 相 關(guān) 抗 原 ：（ Tumor specific antigen , TSA)（ Tumor associated antigen , TAA)腫 瘤 細(xì) 胞 特 有 ， 正 常 細(xì) 胞 不 存 在正 常 細(xì) 胞 組 織 也 存 在 ， 但 腫 瘤 細(xì)胞 中 含 量 明 顯 增 高 2021/4/26 精 品 PPT 5 二 . 機(jī) 體 抗 腫 瘤 免 疫 機(jī) 制非 特 異 性 免 疫 ：特 異 性 免 疫巨 噬 細(xì) 胞 、 NK細(xì) 胞 、 多 形 核 細(xì) 胞體 液 免 疫細(xì) 胞 免 疫 2021/4/26 精

3、 品 PPT 6 (一 ） 體 液 免 疫 機(jī) 制1. CDC、 ADCC、 調(diào) 理 作 用 ：通 過(guò) 補(bǔ) 體 、 巨 噬 細(xì) 胞 、 NK細(xì) 胞 、 中 性 粒 細(xì) 胞介 導(dǎo) 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞 2021/4/26 精 品 PPT 7 2. 封 閉 抗 體 ：抑 制 ： 與 腫 瘤 細(xì) 胞 惡 性 轉(zhuǎn) 化 、 增 殖 、 轉(zhuǎn) 移 有 關(guān) 的 抗原 如 p185可 抑 制 增 殖 、 轉(zhuǎn) 鐵 蛋 白 受 體 可 抑制 生 長(zhǎng) 、 粘 附 分 子 可 阻 止 克 隆 形 成 與 轉(zhuǎn) 移增 強(qiáng) 抗 體 ：封 閉 抗 原 位 點(diǎn) ， 阻 礙 殺 傷 性 免 疫 細(xì) 胞 的 作 用 2021/4/

4、26 精 品 PPT 8 （ 二 ） 細(xì) 胞 免 疫 機(jī) 制1. T細(xì) 胞腫 瘤 Ag 腫 瘤 細(xì) 胞 的 MHC I類(lèi) 分 子 遞 呈CD8+ CTL脫 落 后 由 APC攝 取 、 MHC II類(lèi) 分 子 遞 呈CD4+ Th 2021/4/26 精 品 PPT 9 CD8+ CTL 直 接 殺 傷分 泌 多 種 細(xì) 胞 因 子 IFN-、 TNFCD4+ Th釋 放 CK如 IL-2： 激 活 CTL、 NK、 巨 噬 細(xì) 胞釋 放 IFN-、 TNF： 促 進(jìn) MHC I類(lèi) 表 達(dá) 、 有 利 于 直 接 殺 傷促 進(jìn) B細(xì) 胞 活 化 、 增 殖 、 分 化少 數(shù) 可 直 接 殺 傷

5、 腫 瘤 細(xì) 胞 2021/4/26 精 品 PPT 10 9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2021-6-162021-6-16Wednesday, June 16, 2021 10、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2021-6-162021-6-162021-6-166/16/2021 5:45:59 AM 11、人總是珍惜為得到。2021-6-162021-6-162021-6-16Jun-2116-Jun-21 12、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2021-6-162021-6-162021-6-16Wednesday, June 16, 2021 13、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。20

6、21-6-162021-6-162021-6-162021-6-166/16/2021 14、抱最大的希望，作最大的努力。2021年6月16日星期三2021-6-162021-6-162021-6-16 15、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。2021年6月2021-6-162021-6-162021-6-166/16/2021 16、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2021-6-162021-6-16June 16, 2021 17、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2021-6-162021-6-162021-6-162021-6-16 2021/4/26 精 品 PPT 12 2021

7、/4/26 精 品 PPT 13 1. NK細(xì) 胞不 依 賴(lài) 抗 體 或 補(bǔ) 體 、 不 需 預(yù) 先 活 化 、 無(wú) MHC限 制 即 可 直 接 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞通 過(guò) 激 活 性 受 體 /抑 制 性 受 體 的 平 衡 而 識(shí) 別特 異 性 免 疫 應(yīng) 答 的 效 應(yīng) 階 段 （ ADCC）（ 三 ） 非 特 異 性 免 疫 2021/4/26 精 品 PPT 14 2、 T細(xì) 胞3. 巨 噬 細(xì) 胞作 為 APC， 激 活 T巨 噬 細(xì) 胞 殺 傷 腫 瘤 2021/4/26 精 品 PPT 15 三 . 腫 瘤 免 疫 逃 逸 機(jī) 制（ 一 ） 與 腫 瘤 有 關(guān) 的 因 素1

8、. 抗 原 缺 失 或 抗 原 調(diào) 變遺 傳 不 穩(wěn) 定 性 突 變 或 丟 失免 疫 原 性 極 弱抗 原 調(diào) 變 ( antigenic modulation )免 疫 系 統(tǒng) 攻 擊 導(dǎo) 致 腫 瘤 細(xì) 胞 表 面 抗原 表 位 減 少 或 丟 失 ， 從 而 逃 避 殺 傷 2021/4/26 精 品 PPT 16 2. MHC I類(lèi) 分 子 表 達(dá) 減 少3. 缺 乏 協(xié) 同 刺 激 分 子 ： B7、 ICAM-1、 LFA-14. 漏 逸 ： 腫 瘤 迅 速 生 長(zhǎng) 超 越 機(jī) 體 清 除 能 力5. 腫 瘤 導(dǎo) 致 的 免 疫 抑 制 ：分 泌 某 些 CK（ 如 TGF-、

9、IL-10）營(yíng) 造 局 部 免 疫 豁 免 （ 如 高 表 達(dá) Fas L破 壞 免 疫 細(xì) 胞 ） 2021/4/26 精 品 PPT 17 2021/4/26 精 品 PPT 18 （ 二 ） 與 宿 主 有 關(guān) 的 因 素免 疫 功 能 低 下 或 缺 陷免 疫 抑 制免 疫 耐 受 狀 態(tài) 2021/4/26 精 品 PPT 19 腫 瘤 免 疫 治 療 （ cancer immunotherapy） 是 利 用 人 體 的 免 疫 機(jī) 制 ， 通 過(guò) 主 動(dòng) 或 被動(dòng) 的 方 法 來(lái) 增 強(qiáng) 患 者 免 疫 功 能 ， 達(dá) 到 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞 的 目 的 ， 為 腫 瘤 生

10、物 治 療 方 法 之 一 。 2021/4/26 精 品 PPT 20 腫 瘤 免 疫 治 療 的 原 理 是 通 過(guò) 增 強(qiáng) 抗 腫 瘤 免 疫 應(yīng) 答 和 打 破 腫 瘤 的 免 疫 抑 制 產(chǎn) 生 抗腫 瘤 作 用 。 強(qiáng) 化 免 疫 應(yīng) 答 打 破 免 疫 耐 受 2021/4/26 精 品 PPT 21 腫 瘤 免 疫 治 療 分 類(lèi)一 、 主 動(dòng) 免 疫 治 療二 、 被 動(dòng) 免 疫 治 療三 、 非 特 異 性 免 疫 調(diào) 節(jié) 劑 治 療 2021/4/26 精 品 PPT 22 一 、 主 動(dòng) 免 疫 治 療 也 稱(chēng) 為 腫 瘤 疫 苗 ， 主 要 是 利 用 腫 瘤 細(xì) 胞

11、 或 腫 瘤 抗 原 物 質(zhì) 免 疫 機(jī) 體 ， 使宿 主 免 疫 系 統(tǒng) 產(chǎn) 生 針 對(duì) 腫 瘤 抗 原 的 抗 腫 瘤 免 疫 應(yīng) 答 ， 從 而 阻 止 腫 瘤 生 長(zhǎng) 、轉(zhuǎn) 移 和 復(fù) 發(fā) 。 腫 瘤 疫 苗 是 對(duì) 已 患 病 者 進(jìn) 行 免 疫 接 種 ， 激 發(fā) 腫 瘤 患 者 機(jī) 體 產(chǎn) 生 對(duì) 腫 瘤的 特 異 性 免 疫 應(yīng) 答 。 可 產(chǎn) 生 免 疫 記 憶 ， 抗 腫 瘤 作 用 比 較 持 久 。 分 類(lèi) ： 腫 瘤 細(xì) 胞 疫 苗 、 腫 瘤 多 肽 （ 蛋 白 ） 疫 苗 、 樹(shù) 突 狀 細(xì) 胞 疫 苗 、抗 獨(dú) 特 型 抗 體 疫 苗 、 DNA疫 苗 2021

12、/4/26 精 品 PPT 23 1.腫 瘤 細(xì) 胞 疫 苗 2.腫 瘤 多 肽 （ 蛋 白 ） 疫 苗 3.DC疫 苗 4.抗 獨(dú) 特 型 抗 體 疫 苗 5.DNA疫 苗 T-cell DC 腫 瘤 全 細(xì) 胞 疫 苗腫 瘤 細(xì) 胞 裂 解 物 疫苗基 因 修 飾 的 腫 瘤 細(xì)胞 疫 苗3.DC疫 苗 4.抗 獨(dú) 特 型 抗 體 疫 苗 2.腫 瘤 多 肽 （ 蛋 白 ） 疫 苗5.DNA疫 苗腫 瘤 的 主 動(dòng) 免 疫 治 療 分 類(lèi) 1.腫 瘤 細(xì) 胞 疫 苗 2021/4/26 精 品 PPT 24 適 應(yīng) 證 疫 苗 名 稱(chēng) 疫 苗 性 質(zhì)黑 色 素 瘤 M-Vax 腫 瘤 細(xì)

13、胞 疫 苗MDX-1379 多 肽 疫 苗Melacine 異 體 腫 瘤 細(xì) 胞 裂 解 物 疫 苗Allovectin-7 基 因 修 飾 腫 瘤 疫 苗前 列 腺 癌 Sipuleucel-T 自 體 樹(shù) 突 狀 細(xì) 胞 疫 苗CG1940/CG8711 GM-CSF修 飾 腫 瘤 細(xì) 胞 疫 苗肺 癌 Stimuvax（ L-BLP25） / BLP25 脂 質(zhì) 體 包 埋 蛋 白 疫 苗Belagenpumatucel-L 基 因 修 飾 腫 瘤 細(xì) 胞 疫 苗胰 腺 癌 Algenpantucel-L 基 因 修 飾 腫 瘤 細(xì) 胞 疫 苗GV-1001 端 粒 酶 肽 疫 苗腎

14、癌 TroVAX（ MVA-5T4） 基 因 修 飾 腫 瘤 疫 苗 IMA901 多 肽 疫 苗結(jié) 直 腸 癌 OncoVAX 自 體 腫 瘤 細(xì) 胞 疫 苗卵 巢 癌 Abagowomab 抗 獨(dú) 特 型 抗 體 疫 苗中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 腫 瘤 DCVax-Brain 自 體 樹(shù) 突 狀 細(xì) 胞 疫 苗Rindopepimut（CDX-110）多 肽 疫 苗淋 巴 瘤 BiovaxID（ Id-KLH/GM-CSF） 抗 獨(dú) 特 型 抗 體 疫 苗 2021/4/26 精 品 PPT 25 二 、 被 動(dòng) 免 疫 治 療 被 動(dòng) 免 疫 治 療 （ passive immunothe

15、rapy） 又 稱(chēng) 為 過(guò) 繼 免 疫 治 療 （ adoptive immunotherapy） 是 被 動(dòng) 性 的 將 具 有 抗 腫 瘤 活 性 的 免 疫 制 劑 或 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 輸 給 腫 瘤 患者 ， 以 達(dá) 到 治 療 腫 瘤 的 目 的 。 被 動(dòng) 免 疫 治 療 與 腫 瘤 疫 苗 不 同 ， 并 不 需 要 機(jī) 體 產(chǎn) 生 初 始 免 疫 應(yīng) 答 ， 因 此 適 用于 已 經(jīng) 沒(méi) 有 時(shí) 間 或 能 力 產(chǎn) 生 初 始 免 疫 應(yīng) 答 的 腫 瘤 晚 期 患 者 。 分 類(lèi) ： 單 克 隆 抗 體 治 療 ;過(guò) 繼 性 細(xì) 胞 治 療 2021/4/26 精 品 PPT 2

16、6 又 稱(chēng) 之 為 生 物 導(dǎo) 彈 技 術(shù) ， 通 過(guò) 補(bǔ) 體 系 統(tǒng) 、 自 然 殺 傷 細(xì) 胞 和 阻 斷 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 通 路 起 抗腫 瘤 作 用 。 嵌 合 型 單 抗 達(dá) 到 95%以 上 人 源 化 ，減 少 了 免 疫 原 性 。 利 妥 西 單 抗 治 療 惡 性 淋 巴 瘤 ； 曲妥 珠 單 抗 治 療 乳 癌 ， 聯(lián) 合 化 療 增 強(qiáng) 療效 。 單 克 隆 抗 體 治 療 2021/4/26 精 品 PPT 27 過(guò) 繼 性 細(xì) 胞 治 療 過(guò) 繼 性 細(xì) 胞 治 療 是 通 過(guò) 分 離 自 體 或 異 體 免 疫 效 應(yīng) 細(xì) 胞 ， 經(jīng) 體 外 激 活 并 回 輸

17、，直 接 殺 傷 腫 瘤 或 激 發(fā) 機(jī) 體 抗 腫 瘤 免 疫 反 應(yīng) 。 過(guò) 繼 性 細(xì) 胞 治 療 的 關(guān) 鍵 在 于 產(chǎn) 生 數(shù) 量 足 夠 、 能 夠 識(shí) 別 并 殺 傷 腫 瘤 的 免 疫 細(xì) 胞 ，以 及 效 應(yīng) 細(xì) 胞 能 夠 到 達(dá) 腫 瘤 所 在 部 位 ， 并 在 腫 瘤 周 圍 被 激 活 且 發(fā) 揮 抗 瘤 作 用 。 淋 巴 因 子 激 活 的 殺 傷 細(xì) 胞 （ LAK） 、 自 然 殺 傷 細(xì) 胞 （ NK） 、 細(xì) 胞 因 子 誘 導(dǎo) 的殺 傷 細(xì) 胞 （ CIK） 、 腫 瘤 浸 潤(rùn) T淋 巴 細(xì) 胞 （ TIL） 、 T細(xì) 胞 、 自 然 殺 傷 T細(xì) 胞

18、 （ NK T） 、 CD3單 抗 激 活 的 殺 傷 細(xì) 胞 （ CD3AK） 、 供 者 淋 巴 細(xì) 胞 輸 注 （ donor lymphocyte infusion， DLI） 、 受 體 基 因 修 飾 的 T細(xì) 胞 等 2021/4/26 精 品 PPT 28 淋 巴 因 子 激 活 的 殺 傷 細(xì) 胞 （ LAK） 是 外 周 血 單 個(gè) 核 細(xì) 胞 在 體 外 經(jīng) IL-2刺 激 活化 后 誘 生 的 具 有 非 特 異 性 細(xì) 胞 毒 作 用 的 效 應(yīng) 細(xì) 胞 ， 是 多 種 免 疫 細(xì) 胞 的 群 體 。 LAK細(xì) 胞 抗 癌 譜 廣 ， 抗 腫 瘤 作 用 不 依 賴(lài)

19、抗 原 致 敏 。 LAK細(xì) 胞 通 過(guò) 直 接 接 觸 或 釋放 炎 癥 細(xì) 胞 因 子 間 接 殺 傷 腫 瘤 。 臨 床 應(yīng) 用 ： 由 于 其 體 外 增 殖 活 性 不 強(qiáng) ， 體 內(nèi) 抗 瘤 活 性 有 限 ， 且 為 維 持 LAK細(xì)胞 體 內(nèi) 活 性 ， 需 要 注 射 大 劑 量 IL-2， 而 出 現(xiàn) 較 強(qiáng) 毒 副 作 用 ， 因 此 逐 漸 淡 出 臨 床 應(yīng)用 。 淋 巴 因 子 激 活 的 殺 傷 細(xì) 胞 2021/4/26 精 品 PPT 29 腫 瘤 浸 潤(rùn) 性 淋 巴 細(xì) 胞 （ TIL） 是 從 腫 瘤 部 位 分 離 出 的 一 群 淋 巴 細(xì) 胞 ， 經(jīng)

20、IL-2等 細(xì) 胞 因 子 擴(kuò) 增 后 產(chǎn) 生 。 其 表 型 以 CD4+T細(xì) 胞 和 CD8+T細(xì) 胞 為 主 ， 具 有 一 定 的 腫 瘤 特 異 性 和 MHC限 制性 。 TIL的 抗 腫 瘤 效 果 是 LAK的 50 100倍 。 臨 床 應(yīng) 用 ： TIL已 應(yīng) 用 于 臨 床 試 驗(yàn) ， 主 要 治 療 皮 膚 、 腎 、 肺 、 頭 頸 部 、 肝 、卵 巢 部 位 的 原 發(fā) 或 繼 發(fā) 腫 瘤 。 但 其 取 材 不 便 和 制 作 過(guò) 程 的 相 對(duì) 復(fù) 雜 性 限 制 了其 在 臨 床 的 應(yīng) 用 。 腫 瘤 浸 潤(rùn) 性 淋 巴 細(xì) 胞 2021/4/26 精 品

21、 PPT 30 細(xì) 胞 因 子 誘 導(dǎo) 的 殺 傷 細(xì) 胞 （ cytokine induced killer cells， CIK） 是 外 周血 單 個(gè) 核 細(xì) 胞 經(jīng) 抗 CD3單 克 隆 抗 體 ， 以 及 IL-2、 IFN- 和 IL-1 等 細(xì) 胞 因 子 體 外誘 導(dǎo) 分 化 獲 得 的 NK樣 T細(xì) 胞 。 CIK呈 CD3+CD56+表 型 ， 既 具 有 NK細(xì) 胞 的 非 MHC限 制 性 特 點(diǎn) ， 又 有 T淋 巴 細(xì) 胞 抗腫 瘤 活 性 。 具 有 增 殖 速 度 快 ， 殺 傷 活 性 高 ， 腫 瘤 殺 傷 譜 廣 等 優(yōu) 點(diǎn) 。 臨 床 應(yīng) 用 ： 目 前

22、 發(fā) 現(xiàn) CIK在 腎 癌 、 肝 癌 、 肺 癌 、 白 血 病 等 多 種 腫 瘤 中 具 有 抗瘤 活 性 。 細(xì) 胞 因 子 誘 導(dǎo) 的 殺 傷 細(xì) 胞 2021/4/26 精 品 PPT 31 NK細(xì) 胞 可 識(shí) 別 MHC-I表 達(dá) 下 調(diào) 或 缺 失 的 腫 瘤 細(xì) 胞 ， 無(wú) 需 抗 原 預(yù) 先 致 敏 即 可 以直 接 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞 ， 其 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞 的 機(jī) 制 有 ： 通 過(guò) 分 泌 穿 孔 素 、 顆 粒 酶 來(lái) 殺 傷腫 瘤 細(xì) 胞 ； 通 過(guò) 死 亡 配 體 介 導(dǎo) 靶 細(xì) 胞 凋 亡 ； 分 泌 炎 癥 因 子 間 接 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞

23、 ； 通過(guò) ADCC效 應(yīng) 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞 。 臨 床 應(yīng) 用 ： 隨 著 純 化 技 術(shù) 及 擴(kuò) 增 技 術(shù) 的 不 斷 改 進(jìn) ， NK細(xì) 胞 逐 漸 成 為 過(guò) 繼 性 免疫 治 療 重 要 組 成 部 分 。 NK細(xì) 胞 目 前 仍 處 于/期 臨 床 試 驗(yàn) 階 段 。NK細(xì) 胞 2021/4/26 精 品 PPT 32 T細(xì) 胞 是 一 類(lèi) T細(xì) 胞 ， 因 其 TCR由 和 肽 鏈 組 成 而 被 命 名 ， 多 為 CD4-CD8-雙 陰 性 表 型 。 其 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞 的 機(jī) 制 非 常 復(fù) 雜 ， 主 要 涉 及 到 穿 孔 蛋 白 途 徑和 Fas/F

24、asL介 導(dǎo) 的 細(xì) 胞 凋 亡 途 徑 ， 也 可 以 通 過(guò) NK樣 的 受 體 ， 使 之 像 NK細(xì) 胞 一 樣可 直 接 識(shí) 別 蛋 白 質(zhì) 或 肽 類(lèi) 抗 原 ， 以 非 MHC限 制 性 方 式 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞 。 臨 床 應(yīng) 用 ： 以 T細(xì) 胞 為 基 礎(chǔ) 的 免 疫 治 療 在 肺 癌 、 腎 癌 、 惡 性 黑 色 素 瘤等 期 臨 床 研 究 中 已 顯 示 出 良 好 效 果 ， 尤 其 是 轉(zhuǎn) 移 性 惡 性 黑 色 素 瘤 ， 提 示 其 可能 成 為 腫 瘤 治 療 的 新 途 徑 。 T細(xì) 胞 2021/4/26 精 品 PPT 33 三 、 非 特

25、異 性 免 疫 調(diào) 節(jié) 劑 治 療（ 一 ） 效 應(yīng) 細(xì) 胞 刺 激 劑 刺 激 活 化 免 疫 效 應(yīng) 細(xì) 胞 （ 二 ） 免 疫 負(fù) 調(diào) 控 抑 制 劑 抑 制 免 疫 負(fù) 調(diào) 控 細(xì) 胞 或 分 子 2021/4/26 精 品 PPT 34 干 擾 素 具 有 免 疫 調(diào) 節(jié) 、 抗 增 殖 、 誘 導(dǎo)分 化 、 促 凋 亡 、 抗 血 管 生 成 等多 種 作 用 ， 是 第 一 個(gè) 被 證 實(shí) 具有 抗 腫 瘤 活 性 的 細(xì) 胞 因 子咪 喹 莫 特 是 Toll樣 受 體 7（ toll-like receptor 7，TLR7）的 激 動(dòng) 劑， 能 增 強(qiáng) 固 有 免 疫 應(yīng)

26、答 和 適 應(yīng) 性免 疫 應(yīng) 答 效 應(yīng) 細(xì) 胞 刺 激 劑 IL-2 是 調(diào) 控 T細(xì) 胞 和 NK細(xì) 胞 等 淋 巴 細(xì) 胞 生 長(zhǎng)的 重 要 因 子卡 介 苗既 可 以 激 發(fā) 固 有 免 疫 應(yīng) 答 ，又 可 以 激 發(fā) 適 應(yīng) 性 免 疫 應(yīng)答（ 一 ） 效 應(yīng) 細(xì) 胞 刺 激 劑 2021/4/26 精 品 PPT 35 Denileukin diftitox 由 IL-2的 受 體 結(jié) 合 片 斷 與 具 有 酶 活 性 的 白 喉 毒 素 跨 膜 片 段 重 組 融 合 ，與 IL-2受 體 （ CD25） 結(jié) 合 后 ， 被 攝 取 進(jìn) 入 胞 漿 ， 裂 解 釋 放 白 喉

27、 毒 素 A鏈 ， 持續(xù) 抑 制 蛋 白 的 合 成 ， 導(dǎo) 致 細(xì) 胞 死 亡 。 CTLA-4單 克 隆 抗 體 Ipilimumab和 tremelimumab都 是 CTLA-4人 源 化單 克 隆 抗 體 ， 主 要 通 過(guò) 抑 制 活 化 T細(xì) 胞 的 CTLA-4與抗 原 遞 呈 細(xì) 胞 的 B7結(jié) 合 ， 打 破 免 疫 耐 受 ， 增 強(qiáng) T細(xì)胞 的 活 性 。 （ 二 ） 免 疫 負(fù) 調(diào) 控 抑 制 劑 2021/4/26 精 品 PPT 36 PD-L1抗 體 PD-1是 程 序 性 死 亡 受 體 -1， 大 部 分 表 達(dá) 于 活 化 T細(xì) 胞 表 面 ， 為 免 疫

28、 抑 制 性受 體 ， 與 其 配 體 PD-L1、 PD-L2相 互 作 用 傳 遞 抑 制 性 信 號(hào) ， 在 免 疫 應(yīng) 答 中 發(fā) 揮 負(fù)向 調(diào) 控 作 用 。 由 于 腫 瘤 細(xì) 胞 高 表 達(dá) PD-L1， 故 阻 斷 PD-L1與 PD-1的 結(jié) 合 可 阻 止 此種 機(jī) 制 介 導(dǎo) 的 免 疫 抑 制 作 用 。 （ 二 ） 免 疫 負(fù) 調(diào) 控 抑 制 劑 2021/4/26 精 品 PPT 37 嵌 合 抗 原 受 體 （ chimeric antigen receptor, CAR） T細(xì) 胞 技 術(shù) ； 是 過(guò) 繼 細(xì) 胞 免 疫 治 療 （ adoptive cellu

29、lar immunotherapy， ACI)的 一 種 ； 通 過(guò) 基 因 改 造 技 術(shù) ， 讓 患 者 T細(xì) 胞 表 達(dá) 嵌 合 抗 原 受 體 ， 使效 應(yīng) T細(xì) 胞 的 靶 向 性 、 殺 傷 性 和 持 久 性 均 較 常 規(guī) 應(yīng) 用 的 免疫 細(xì) 胞 高 ， 并 可 克 服 腫 瘤 局 部 免 疫 抑 制 微 環(huán) 境 和 打 破 宿主 免 疫 耐 受 狀 態(tài) ； 是 一 種 特 異 性 的 免 疫 細(xì) 胞 抗 腫 瘤 治 療 。 2021/4/26 精 品 PPT 38 T淋 巴 細(xì) 胞 是 腫 瘤 細(xì) 胞 的 天 敵 ， 在 腫 瘤 免 疫 應(yīng) 答 中 起 重 要 作 用 ，

30、對(duì)腫 瘤 細(xì) 胞 有 極 強(qiáng) 的 殺 傷 作 用 。 對(duì) T細(xì) 胞 進(jìn) 行 基 因 工 程 處 理 ， 從 而 在 其 表 面 表 達(dá) 能 夠 識(shí) 別 特 異 性 腫瘤 抗 原 的 特 殊 受 體 稱(chēng) 為 嵌 合 抗 原 受 體 （ CAR） ， 同 時(shí) 在 受 體 的 胞 內(nèi)段 可 加 上 引 起 T細(xì) 胞 活 化 的 信 號(hào) 傳 遞 區(qū) 域 。 腫 瘤 對(duì) 患 者 的 免 疫 系 統(tǒng) 具 有 抑 制 作 用 ， 限 制 了 自 身 免 疫 功 能 的 誘導(dǎo) 和 激 活 ， 因 此 可 以 把 患 者 的 免 疫 細(xì) 胞 放 到 一 種 可 以 避 開(kāi) 腫 瘤 抑制 因 素 的 環(huán) 境 中

31、進(jìn) 行 激 活 和 擴(kuò) 增 ， 然 后 再 將 擴(kuò) 增 后 的 免 疫 細(xì) 胞 回輸 患 者 ， 從 而 使 患 者 的 免 疫 功 能 迅 速 增 強(qiáng) ， 達(dá) 到 殺 傷 腫 瘤 細(xì) 胞 的作 用 ， 這 種 療 法 就 是 過(guò) 繼 性 免 疫 療 法 2021/4/26 精 品 PPT 39 嵌 合 抗 原 受 體 （ CARs） 是 由 一 個(gè) 胞 外 抗 原 識(shí) 別 域 （ 通 常是 一 個(gè) 單 鏈 抗 體 ， 也 可 以 是 多 肽 或 者 其 他 蛋 白 質(zhì) ） 和 一個(gè) 胞 內(nèi) 信 號(hào) 域 組 成 。 CAR的 胞 外 部 分 用 來(lái) 識(shí) 別 特 異 性 的腫 瘤 抗 原 ， 隨

32、 后 胞 內(nèi) 信 號(hào) 域 會(huì) 刺 激 T細(xì) 胞 增 殖 ， 并 且 通過(guò) 細(xì) 胞 溶 解 和 細(xì) 胞 因 子 釋 放 來(lái) 消 除 腫 瘤 細(xì) 胞 。 2021/4/26 精 品 PPT 40 第 一 代 CARs的 胞 內(nèi) 信 號(hào) 域 是 CD3 信 號(hào) 鏈 （ signal 1） ， 這 一 代 產(chǎn)品 在 臨 床 試 驗(yàn) 中 效 果 有 限 ， 可 能 由 于 移 植 T細(xì) 胞 的 活 化 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 死亡 （ AICD） 或 者 T細(xì) 胞 擴(kuò) 增 的 持 續(xù) 性 不 好 所 導(dǎo) 致 。 第 二 代 CARs相 比 第 一 代 CARs增 加 了 一 個(gè) 胞 內(nèi) 共 刺 激 信 號(hào) 域

33、（ signal 2） 。 在 過(guò) 去 的 5年 里 ， 對(duì) 于 第 二 代 含 有 CD28或 者 4-1BB(CD137) 共刺 激 信 號(hào) 域 的 抗 CD19 CAR-T， 在 治 療 B淋 巴 細(xì) 胞 白 血 病 的 臨 床 試 驗(yàn)中 都 表 現(xiàn) 出 優(yōu) 異 的 療 效 ， 但 是 仍 然 需 要 尋 找 更 好 的 共 刺 激 信 號(hào) 分 子 ，來(lái) 解 決 第 二 代 CAR-T產(chǎn) 品 作 用 不 持 久 等 問(wèn) 題 。 第 三 代 CARs不 僅 包 含 CD3 信 號(hào) 域 ， 還 包 括 兩 個(gè) 共 刺 激 信 號(hào) 分 子（ 圖 1） ， 這 些 共 刺 激 信 號(hào) 分 子 主

34、 要 包 括 CD28、 4 -1BB以 及 OX40 (CD134)等 ， 在 臨 床 前 研 究 中 發(fā) 現(xiàn) 第 三 代 CAR-T細(xì) 胞 療 法 效 果 要 優(yōu) 于第 二 代 產(chǎn) 品 2021/4/26 精 品 PPT 41 識(shí) 別 腫 瘤 表 面抗 原 特 異性 2021/4/26 精 品 PPT 42 產(chǎn) 生 信 號(hào) ， 激 活 T淋 巴 細(xì) 胞 有 效性 2021/4/26 精 品 PPT 43 增 殖 與 存活加 入 CD28， 產(chǎn)生 IL-2等加 入 CD137（ 4-1BB） ，增 強(qiáng) 多 種 能 力 CD28是 T細(xì) 胞 表 面 的 一 個(gè) 蛋 白 ， 能 夠?yàn)?T細(xì) 胞

35、提 供 共 刺 激 信 號(hào) ， 對(duì) T細(xì) 胞 的 活化 和 存 活 具 有 重 要 作 用 。 T細(xì) 胞 刺 激 信 號(hào)通 過(guò) CD28， 能 夠 促 進(jìn) 多 種 白 介 素 的 分 泌 。 CD137， 又 被 稱(chēng) 作 4-1BB、 TNFRSF9等 ，它 是 TNF受 體 家 族 成 員 。 CD137表 達(dá) 于 活化 后 的 T細(xì) 胞 ， 也 表 達(dá) 于 樹(shù) 突 細(xì) 胞 ， 濾 泡樹(shù) 突 狀 細(xì) 胞 、 NK細(xì) 胞 、 粒 細(xì) 胞 以 及 炎 癥位 置 的 血 管 壁 細(xì) 胞 等 。 CD137可 以 作 為 共 刺 激 信 號(hào) 激 活 T細(xì)胞 ， 能 夠 增 強(qiáng) T細(xì) 胞 的 增 殖

36、、 存 活 能 力 、細(xì) 胞 裂 解 作 用 以 及 IL-2分 泌 等 。 2021/4/26 精 品 PPT 44 第 一 代 CAR-T細(xì) 胞 發(fā) 表 時(shí) 間 ： 1989年 ； 嵌 合 受 體 的 形 成 方 法 ： Eshhar研 究 小 組 將 免 疫 球 蛋 白 樣 scFv和 Fc RI受體 ( 鏈 )或 CD3復(fù) 合 物 ( 鏈 )胞 內(nèi) 結(jié) 構(gòu) 域 融 合 形 成 嵌 合 受 體 ； 激 活 方 式 ： 表 達(dá) CAR的 T細(xì) 胞 以 抗 原 依 賴(lài) 、 非 MHC限 制 的 方 式 結(jié) 合 腫 瘤 抗 原 , 啟 動(dòng) 并 活 化 特 異 性 殺 傷 腫 瘤 反 應(yīng) ； C

37、ARs表 達(dá) 的 穩(wěn) 定 性 依 賴(lài) 于 所 用 的 胞 內(nèi) 信 號(hào) 域 ； 大 多 數(shù) 試 驗(yàn) 在 細(xì) 胞 擴(kuò) 增 、 體 內(nèi) 存 活 時(shí) 間 、 細(xì) 胞 因 子 分 泌 等 方 面 存 在 不 足 ，治 療 效 果 不 明 顯 。 2021/4/26 精 品 PPT 45 2021/4/26 精 品 PPT 46 第二代CAR-T細(xì)胞發(fā)表時(shí)間：2010年；嵌合受體的形成方法：T細(xì)胞的完全活化有賴(lài)于雙信號(hào)*和細(xì)胞因子的作用。因此，依照T細(xì)胞活化的雙信號(hào)學(xué)說(shuō), 第二和第三代CARs 在嵌合受體上加上如CD28、CD134(OX40)和CD137(4-1BB)等共刺激分子(costimulato

38、ry molecule, CM)，以提高T細(xì)胞的細(xì)胞毒性、增殖活性, 維持T細(xì)胞應(yīng)答, 延長(zhǎng)T細(xì)胞存活時(shí)間等（圖2）； CD28、CD134對(duì)提高初始T細(xì)胞獲得持久的體外增殖和較強(qiáng)的細(xì)胞因子分泌非常重要 ； 在治療慢淋中觀察到：體內(nèi)擴(kuò)增1000倍以上,而且在血液和骨髓中存活的時(shí)間也超過(guò)6個(gè)月, 分泌的細(xì)胞因子如干擾素-、CXCL9等較治療前顯著增高。 2021/4/26 精 品 PPT 47 第 一 信 號(hào) 為 特 異性 信 號(hào) , 由 TCR識(shí) 別 抗 原 遞 呈 細(xì)胞 表 面 的 抗 原 肽-MHC復(fù) 合 物 所 啟動(dòng) ; 第 二 信 號(hào) 為 協(xié) 同刺 激 信 號(hào) , 通 過(guò)CD28/B7

39、等 重 要的 共 刺 激 分 子 , 促 進(jìn) IL-2合 成 , 并 使 T細(xì) 胞 充 分活 化 及 免 于 凋 亡 。 2021/4/26 精 品 PPT 48 第 三 代 CAR-T細(xì) 胞發(fā) 表 時(shí) 間 ： 2012年 ；嵌合受體的形成方法：以 逆 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 為 載 體 構(gòu) 建 第 三 代 CAR-T細(xì) 胞(scFv CD20-CD28-CD137-CD3 ） ；兩 個(gè) 共 刺 激 因 子 ， 進(jìn) 一 步 提 高 細(xì) 胞 增 殖 能 力 及 細(xì) 胞 毒 性患 者 輸 注 后 4小 時(shí) 血 液 就 檢 測(cè) 出 有 高 水 平 的 IFN- 、 GM-CSF、 TNF- 和IL-6等 細(xì)

40、 胞 因 子 ； 效 應(yīng) 細(xì) 胞 在 體 內(nèi) 存 活 的 時(shí) 間 超 過(guò) 12個(gè) 月 ；由 于 目 前 第 三 代 CAR-T細(xì) 胞 臨 床 應(yīng) 用 還 比 較 少 , 故 其 安 全 性 和 有 效 性 是否 就 一 定 優(yōu) 于 第 二 代 CAR-T細(xì) 胞 , 以 及 選 擇 怎 樣 的 共 刺 激 分 子 組 合 , 還 需進(jìn) 一 步 觀 察 。 2021/4/26 精 品 PPT 49 2021/4/26 精 品 PPT 50 2021/4/26 精 品 PPT 51 第四代CAR-T細(xì)胞（展望）整 合 自 殺 基 因 ， 精 確 調(diào) 控 ， 細(xì) 胞 因 子 釋 放 （ 如 IL-12

41、） 激 活等第五代CAR-T細(xì)胞（展望）通 用 CAR-T CAR-T高 度 個(gè) 性 化 不 便 于 cGMP管 理 成 本 非 常 高 2021/4/26 精 品 PPT 52 TAA（ Tumor-Associated Antigen， 腫 瘤 相 關(guān) 抗 原 ） ： 即 腫 瘤 所 表 達(dá) 的 抗 原 ， 是 scFV的 結(jié) 合 抗 原 ， 對(duì) CAR-T起定 向 作 用 。 Perfect TAA： 1. 僅 存 在 于 腫 瘤 表 面 ， 不 在 任 何 正 常 組 織 中 表 達(dá) ； 2. 為 腫 瘤 生 長(zhǎng) 所 必 需 ， 能 產(chǎn) 生 強(qiáng) 大 的 效 力 ； 3. 不 能 通 過(guò)

42、 免 疫 編 輯 和 腫 瘤 逃 逸 而 逃 脫 。 TAA基 本 要 求 ： 1. 抗 原 必 須 表 達(dá) 在 細(xì) 胞 表 面 ； 2. 腫 瘤 之 外 的 抗 原 表 達(dá) 絕 對(duì) 不 能 在 重 要 臟 器 或 者 細(xì) 胞 類(lèi) 型 上（ 例 如 造 血 干 細(xì) 胞 ） ； 3. 為 了 防 止 抗 原 逃 逸 ， 所 有 的 腫 瘤 細(xì) 胞 都 必 須 表 達(dá) 這 個(gè) 抗 原 ，換 句 話 說(shuō) ， 抗 原 對(duì) 于 腫 瘤 維 持 其 腫 瘤 特 性 來(lái) 說(shuō) 是 必 需 的 。 2021/4/26 精 品 PPT 53 CAR-T細(xì) 胞 治 療 采 用 的 是患 者 自 體 來(lái) 源 的 細(xì)

43、胞 回 輸 技 術(shù) ，避 免 了 移 植 物 抗 宿 主 病 等 疾 病 。近 年 來(lái) ， 美 國(guó) 多 項(xiàng) 臨 床 試 驗(yàn) 數(shù)據(jù) 證 實(shí) ， 惡 性 腫 瘤 的 CAR-T細(xì)胞 治 療 是 一 項(xiàng) 安 全 有 效 的 生 物治 療 技 術(shù) 。 針 對(duì) CAR-T細(xì) 胞 所用 載 體 長(zhǎng) 達(dá) 192人 年 的 安 全性 觀 測(cè) 結(jié) 果 顯 示 ， 載 體 是 非 常安 全 的 。 未 名 CAR-T技 術(shù) 全 程 處 于GMP標(biāo) 準(zhǔn) 潔 凈 車(chē) 間 ， 嚴(yán) 格 質(zhì) 量控 制 ， 全 流 程 檢 查 ， 全 部 合 格后 才 放 行 ， 安 全 性 絕 對(duì) 可 靠 。安 全 性 高 2021/4/

44、26 精 品 PPT 54 CAR-T細(xì) 胞 治 療 技 術(shù)的 精 髓 就 是 為 T細(xì) 胞 裝 上“ 精 確 導(dǎo) 航 系 統(tǒng) ” ， 對(duì) 腫瘤 細(xì) 胞 進(jìn) 行 靶 向 “ 定 點(diǎn) 清除 ” ， 成 功 避 免 了 對(duì) 正 常組 織 和 細(xì) 胞 的 傷 害 。 這 個(gè)“ 精 確 導(dǎo) 航 系 統(tǒng) ” 就 是 位于 嵌 合 抗 原 受 體 上 的 scFv片 段 ， 它 能 準(zhǔn) 確 識(shí) 別 腫 瘤細(xì) 胞 表 面 的 腫 瘤 相 關(guān) 抗 原 ，然 后 激 活 CAR-T細(xì) 胞 ， 對(duì)腫 瘤 細(xì) 胞 進(jìn) 行 殺 傷 。靶 向 性 強(qiáng) 2021/4/26 精 品 PPT 55 CAR-T細(xì) 胞 治 療

45、技 術(shù) ，除 了 靶 向 性 強(qiáng) 之 外 ， 還 實(shí)現(xiàn) 了 T細(xì) 胞 體 內(nèi) 增 殖 以 及 長(zhǎng)時(shí) 期 存 活 ， 并 能 形 成 中 樞記 憶 T細(xì) 胞 。 嵌 合 抗 原 受 體中 包 含 的 腫 瘤 相 關(guān) 抗 原 單鏈 抗 體 、 細(xì) 胞 激 活 信 號(hào) 以及 共 刺 激 信 號(hào) ， 為 T細(xì) 胞 精準(zhǔn) 有 效 的 殺 傷 作 用 提 供 了強(qiáng) 有 力 的 支 持 。 目 前 對(duì) 某些 類(lèi) 型 腫 瘤 的 治 愈 率 （ CR）超 過(guò) 60%， 部 分 類(lèi) 型 的 腫 瘤治 愈 率 （ CR） 甚 至 超 過(guò) 90%。臨 床 效 果 好 2021/4/26 精 品 PPT 56 副 作

46、 用 小 CAR-T細(xì) 的 低 燒 、 乏 力等 癥 狀 ， 完 全 可 控 胞 整 個(gè) 治療 全 程 ， 只 需 抽 血 與 回 輸 即可 ， 幾 乎 無(wú) 創(chuàng) ， 對(duì) 患 者 正 常生 活 的 影 響 很 小 。 CAR-T細(xì)胞 對(duì) 腫 瘤 細(xì) 胞 的 精 確 殺 傷 ，極 大 地 避 免 了 對(duì) 身 體 正 常 組織 和 細(xì) 胞 的 損 害 。 CAR-T細(xì)胞 治 療 的 臨 床 副 作 用 很 少 ，主 要 為 CAR-T回 輸 之 后 ， 可能 會(huì) 出 現(xiàn) 短 時(shí) 間 內(nèi) 。 2021/4/26 精 品 PPT 57 適 用 范 圍 廣適 用 CAR-T細(xì) 胞 治 療 的 腫 瘤呼 吸

47、 系統(tǒng) 肺 癌 （ 小 細(xì) 胞 肺 癌 、鱗 癌 、 腺 癌 ） 、 鼻咽 癌 等消 化 系統(tǒng) 肝 癌 、 胃 癌 、 結(jié) 直腸 癌 等泌 尿 系統(tǒng) 腎 癌 、 腎 上 腺 癌 及其 轉(zhuǎn) 移 癌 等血 液 系統(tǒng) 急 慢 性 淋 巴 細(xì) 胞 白血 病 、 淋 巴 瘤 （ T淋巴 瘤 除 外 ） 等 其 他 腫瘤 惡 性 黑 色 素 瘤 、 乳腺 癌 、 前 列 腺 癌 、舌 癌 等 CAR-T細(xì) 胞 治 療還 適 用 下 述 患 者手 術(shù) 切 除 原 發(fā) 灶 ， 但 免 疫力 低 下 、 恢 復(fù) 慢 的 患 者腫 瘤 已 廣 泛 轉(zhuǎn) 移 、 無(wú) 法 進(jìn)行 手 術(shù) 的 患 者對(duì) 放 化 療 毒 副

48、 作 用 較 大 或?qū)?放 化 療 不 敏 感 的 患 者經(jīng) 手 術(shù) 及 放 化 療 治 療 后 ，需 預(yù) 防 腫 瘤 復(fù) 發(fā) 的 患 者 2021/4/26 精 品 PPT 58 CAR-T細(xì) 胞 療 法 的 治 療 過(guò) 程CAR-T細(xì) 胞 的 生 產(chǎn) 和 治 療 主 要 有 以 下 幾 個(gè) 步 驟 ：（ 1） 白 細(xì) 胞 分 離 ： 將 病 人 的 T細(xì) 胞 從 外 周 血 中 分 離 出 來(lái) ；（ 2） T細(xì) 胞 活 化 ： 使 用 抗 體 包 被 的 磁 珠 （ 人 工 樹(shù) 突 狀 細(xì) 胞 ）來(lái) 激 活 T細(xì) 胞 ；（ 3） 轉(zhuǎn) 染 ： 在 體 外 對(duì) T細(xì) 胞 進(jìn) 行 基 因 改 造

49、 ， 使 其 表 達(dá) 嵌 合 抗原 受 體 ；（ 4） 擴(kuò) 增 ： 基 因 修 飾 過(guò) 的 T細(xì) 胞 在 體 外 擴(kuò) 增 ；（ 5） 化 療 ： 在 T細(xì) 胞 回 輸 之 前 對(duì) 病 人 進(jìn) 行 化 療 預(yù) 處 理 ；（ 6） 回 輸 ： 將 基 因 修 飾 過(guò) 的 T細(xì) 胞 回 輸 入 病 人 體 內(nèi) （ 圖 2） 。 2021/4/26 精 品 PPT 59 2021/4/26 精 品 PPT 60 基 因 導(dǎo) 入 的 載 體 主 要 分 為 病 毒 類(lèi) 和 非 病 毒 類(lèi) ; 病 毒 載 體 的 轉(zhuǎn) 移 效 率 高 , 培 養(yǎng) T細(xì) 胞 到 達(dá) 臨 床 數(shù) 量 的 時(shí) 間 相對(duì) 較 短

50、, 且 不 同 病 毒 載 體 具 有 不 同 表 達(dá) 特 點(diǎn) ， 故 在 基 礎(chǔ) 研 究和 臨 床 試 驗(yàn) 中 應(yīng) 用 廣 泛 ， 是 目 前 主 要 的 基 因 治 療 載 體 。 約70%的 治 療 方 案 采 用 病 毒 載 體 。 目 前 最 常 用 的 主 要 是逆 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 、 腺 病 毒 和 腺 相 關(guān) 病 毒 載 體 等 ； 非 病 毒 載 體 有 裸 DNA、 脂 質(zhì) 體 、 多 聚 物 分 子 耦 聯(lián) 體 等 ； 近 年 來(lái) ,， 微 環(huán) DNA被 認(rèn) 為 是 最 好 的 非 病 毒 載 體 之 一 , 在 基 因治 療 中 已 被 廣 為 應(yīng) 用 。 2021/4

51、/26 精 品 PPT 61 2021/4/26 精 品 PPT 62 CAR-T細(xì) 胞 臨 床 應(yīng) 用 中 的 問(wèn) 題CAR-T細(xì) 胞 的 脫 靶 效 應(yīng) (OFF-TARGET EFFECT)是 細(xì) 胞 對(duì) 設(shè) 計(jì) 之 外 的 額 外 靶 點(diǎn) 的 作 用 ， 導(dǎo) 致 針 對(duì) 正 常 組 織 的 自 身 免 疫 病 反 應(yīng) 。原 因 ： 除 了 前 列 腺 特 異 性 膜 抗 原 （ PSMA） ， 表 皮 生 長(zhǎng) 因 子 受 體 （ EGFRv 等 腫 瘤 特 異 性抗 原 外 ， 大 多 數(shù) 靶 點(diǎn) 是 針 對(duì) 腫 瘤 相 關(guān) 抗 原 。 這 些 抗 原 只 是 重 要 組 織 不 表

52、達(dá) 或 是 損 耗 組 織 表達(dá) 。CAR-T細(xì) 胞 的 細(xì) 胞 因 子 風(fēng) 暴 （ CYTOKINE STORM）體 液 中 多 種 細(xì) 胞 因 子 如 TNF- 、 IL-1、 IL-6、 IL-12、 IFN- 、 IFN- 、 IFN- 、 MCP-1和IL-8等 迅 速 大 量 產(chǎn) 生 的 現(xiàn) 象 ， 是 引 起 急 性 呼 吸 窘 迫 綜 合 癥 和 多 器 官 衰 竭 的 重 要原 因 。 原 因 ： CAR-T細(xì) 胞 更 強(qiáng) 的 親 和 力 和 信 號(hào) 傳 導(dǎo) 功 能 使 其 結(jié) 合 相 關(guān) 抗 原 后 ， 能 大 量 釋 放細(xì) 胞 因 子 ， 引 起 炎 癥 反 應(yīng) 。CAR

53、-T細(xì) 胞 的 插 入 突 變 （ INSERTION MUTATION)一 個(gè) 基 因 的 DNA中 如 果 插 入 一 段 外 源 DNA片 段 ， 那 么 其 結(jié) 構(gòu) 便 被 破 壞 而 導(dǎo) 致 突 變 ， 稱(chēng)為 插 入 突 變 。 原 因 ： CAR-T技 術(shù) 是 在 T細(xì) 胞 中 插 入 一 段 外 源 DNA片 段 ， 理 論 上 說(shuō) 其 結(jié) 構(gòu) 已被 破 壞 ， 存 在 一 定 的 致 瘤 風(fēng) 險(xiǎn) 。 2021/4/26 精 品 PPT 63 首 先 , 很 多 臨 床 試 驗(yàn) 采 用 了 劑 量 爬 坡 的 治 療 方 法 。 在 同 一 代 次 的 治 療 中 , 把 細(xì) 胞

54、 劑 量 由 小 到 大 分 散 到 幾 次 回 輸 中 , 并 不 斷 監(jiān) 測(cè) 細(xì) 胞 毒 性 ; 或 是 應(yīng)用 第 一 或 者 第 二 代 CAR沒(méi) 有 觀 察 到 毒 性 后 , 再 開(kāi) 始 下 一 代 CAR-T細(xì) 胞 的 治療 , 防 止 可 能 誘 發(fā) 大 規(guī) 模 不 良 反 應(yīng) 。 其 次 , 可 以 引 入 自 殺 基 因 的 人 工 調(diào) 控 開(kāi) 關(guān) , 通 過(guò) 自 殺 基 因 系 統(tǒng) 刪 除 識(shí) 別靶 抗 原 的 剩 余 CAR-T細(xì) 胞 。 第 三 , 可 以 把 CAR中 信 號(hào) 結(jié) 構(gòu) 域 分 裂 到 兩 個(gè) 不 同 CAR(信 號(hào) 一 CAR和 信 號(hào) 二CAR),

55、只 有 當(dāng) 兩 個(gè) CAR與 腫 瘤 表 面 的 靶 抗 原 都 結(jié) 合 以 后 , 才 能 完 全 激 活 應(yīng)答 。 第 四 , 除 了 激 活 受 體 外 , 還 可 以 引 入 抑 制 性 CAR。 最 后 , 還 可 以 根 據(jù) 靶 抗 原 表 達(dá) 水 平 , 微 調(diào) CAR親 和 性 。 2021/4/26 精 品 PPT 64 謝 謝 ！ 2021/4/26 精 品 PPT 65 9、 人 的 價(jià) 值 ， 在 招 收 誘 惑 的 一 瞬 間 被 決 定 。 21.6.1621.6.16Wednesday, June 16, 2021 10、 低 頭 要 有 勇 氣 ， 抬 頭 要

56、有 低 氣 。 *6/16/2021 5:46:06 AM 11、 人 總 是 珍 惜 為 得 到 。 21.6.16*Jun-2116-Jun-21 12、 人 亂 于 心 ， 不 寬 余 請(qǐng) 。 *Wednesday, June 16, 2021 13、 生 氣 是 拿 別 人 做 錯(cuò) 的 事 來(lái) 懲 罰 自 己 。 21.6.1621.6.16*June 16, 2021 14、 抱 最 大 的 希 望 ， 作 最 大 的 努 力 。 2021年 6月 16日 星 期 三 *21.6.16 15、 一 個(gè) 人 炫 耀 什 么 ， 說(shuō) 明 他 內(nèi) 心 缺 少 什 么 。 。 2021年 6

57、月 *21.6.16*June 16, 2021 16、 業(yè) 余 生 活 要 有 意 義 ， 不 要 越 軌 。 *6/16/2021 17、 一 個(gè) 人 即 使 已 登 上 頂 峰 ， 也 仍 要 自 強(qiáng) 不 息 。 *21.6.16 謝 謝 大 家 9、 人 的 價(jià) 值 ， 在 招 收 誘 惑 的 一 瞬 間 被 決 定 。 21.6.1621.6.16Wednesday, June 16, 2021 10、 低 頭 要 有 勇 氣 ， 抬 頭 要 有 低 氣 。 *6/16/2021 5:46:06 AM 11、 人 總 是 珍 惜 為 得 到 。 21.6.16*Jun-2116-Ju

58、n-21 12、 人 亂 于 心 ， 不 寬 余 請(qǐng) 。 *Wednesday, June 16, 2021 13、 生 氣 是 拿 別 人 做 錯(cuò) 的 事 來(lái) 懲 罰 自 己 。 21.6.1621.6.16*June 16, 2021 14、 抱 最 大 的 希 望 ， 作 最 大 的 努 力 。 2021年 6月 16日 星 期 三 *21.6.16 15、 一 個(gè) 人 炫 耀 什 么 ， 說(shuō) 明 他 內(nèi) 心 缺 少 什 么 。 。 2021年 6月 *21.6.16*June 16, 2021 16、 業(yè) 余 生 活 要 有 意 義 ， 不 要 越 軌 。 *6/16/2021 17、

59、 一 個(gè) 人 即 使 已 登 上 頂 峰 ， 也 仍 要 自 強(qiáng) 不 息 。 *21.6.16 謝 謝 大 家 2021/4/26 67 9、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2021-6-162021-6-16Wednesday, June 16, 2021 10、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2021-6-162021-6-162021-6-166/16/2021 5:46:06 AM 11、人總是珍惜為得到。2021-6-162021-6-162021-6-16Jun-2116-Jun-21 12、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2021-6-162021-6-162021-6-16Wednesd

60、ay, June 16, 2021 13、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2021-6-162021-6-162021-6-162021-6-166/16/2021 14、抱最大的希望，作最大的努力。2021年6月16日星期三2021-6-162021-6-162021-6-16 15、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。2021年6月2021-6-162021-6-162021-6-166/16/2021 16、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2021-6-162021-6-16June 16, 2021 17、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2021-6-162021-6-162021-6-162021-6-16 謝 謝 大 家