首都師范大學(xué)生物系02級.ppt

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2019/12/4,1,人 類 展 望 The Human Perspective,自由基引起的衰老 Free Radical as a cause of aging,2019/12/4,2,主要內(nèi)容,A，提出衰老這一現(xiàn)象產(chǎn)生的機(jī)制。 B，提出自由基的概念。 C，自由基引起衰老。 D，SOD的重要性。 E，HARMON的預(yù)言。 F，提出抗氧化劑破壞自由基。,2019/12/4,3,一、人類與猩猩的壽命對比,人類壽命最長可以達(dá)到100年，而猩猩的卻只有人類的一半。衰老是由逐漸積累的傷害作用于身體組織而引起的，變化首先發(fā)生在DNA方面,即: DNA改變—錯誤的遺傳信息—細(xì)胞衰老,2019/12/4,4,舉例：,一項新的研究表明：毛發(fā)變白、骨質(zhì)變脆和喪失生育能力是DNA過度損壞的變異鼠衰老的典型癥狀。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力的支持了一個觀點(diǎn)，即由高反應(yīng)活性的“自由基”分子引起的DNA的氧化破壞能夠加速衰老過程。荷蘭的科學(xué)家們研究了一只攜帶變異基因XPD的小鼠，這種XPD變異基因會造成一種罕見的人體紊亂，它在啟動轉(zhuǎn)錄（從DNA上拷貝遺傳信息，用來構(gòu)建蛋白質(zhì)）和修復(fù)破損DNA的過程中是必不可少的。,2019/12/4,5,舉例：,所研究的小鼠開始的時候能夠正常的發(fā)育，但是到成年期的時候開始出現(xiàn)快速衰老。另外一只帶有進(jìn)一步阻礙DNA修復(fù)的變異基因的小鼠衰老得更快。研究者們認(rèn)為：受損傷的DNA使轉(zhuǎn)錄過程不能正常進(jìn)行，從而使關(guān)鍵的基因鈍化，最終導(dǎo)致了細(xì)胞的衰老死亡。,2019/12/4,6,二、自由基,自由基（Free radical）是指含有孤立的不成對價電子的原子或原子基團(tuán)。在機(jī)體內(nèi)，當(dāng)共價鍵斷裂時，如果共用電子對均勻地分居在兩個原子或兩個原子基團(tuán)上，就會產(chǎn)生含奇數(shù)個電子的離子。 H2O — OH- + H+ 自由基具有反應(yīng)活性，經(jīng)化學(xué)變化可以轉(zhuǎn)變?yōu)楦黝惙肿?如蛋白質(zhì)、核酸、脂等 由此可以看到太陽光對皮膚的傷害是很大的。,2019/12/4,7,三、SOD(Super Oxide Dismulase),1956年，Denham Harman提出自由基會引發(fā)組織傷害并造成細(xì)胞衰老，但這一提議并未引起廣泛關(guān)注。 1969年，Joe McCord和Irwin Fridovich發(fā)現(xiàn)了SOD，一種可以破壞超氧化基O2-的酶,即： O2- + O2- + 2H+ — H2O2 + O2 反應(yīng)以SOD為催化劑，生成的H2O2可以用作消毒劑、漂白劑，可以被接觸酵素酶、谷胱甘肽過氧化物酶分解。,2019/12/4,8,三、SOD(Super Oxide Dismulase),SOD(Super Oxide Dismulase)是生物體內(nèi)催化氧自由基發(fā)生歧化反應(yīng)的重要酶，又名超氧化物歧化酶。氧自由基是生物體加速衰老、產(chǎn)生各種疾病的根源。 SOD能夠清除氧自由基對人體的毒害，是機(jī)體內(nèi)氧自由基的頭號殺手，是國際上公認(rèn)的氧自由基專一清除劑。在SOD高效催化作用下，自由基被歧化為雙氧水和氧，在聯(lián)合清除劑（SOD-CCP）的協(xié)調(diào)作用下，又使之生成水和新生態(tài)的氧，從而徹底清除體內(nèi)過剩的氧自由基。,2019/12/4,9,四、超氧化基(superoxide),超氧化基形成于細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)進(jìn)行正常的新陳代謝氧化還原時，SOD可以存在于多種組織的細(xì)胞內(nèi)（從細(xì)菌到人）。 動物有三種SOD存在形式。（細(xì)胞溶膠，線粒體，細(xì)胞外形式） SOD的重要性。,2019/12/4,10,五、Harmon的預(yù)言,動物的新陳代謝比率比較低，需要的O2少，產(chǎn)生的自由基少。 舉例子。,2019/12/4,11,六、抗氧化劑(antioxidants),抗氧化劑（如glutathione、Vitamins E/C 、 β -胡蘿卜素）可能會破壞自由 基。但從對老鼠、兔子的實驗中并未得到其延緩衰老、延長壽命的證據(jù)。 VE可以預(yù)防心血管疾病、心臟病等。,2019/12/4,12,六、抗氧化劑,維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素都有阻抑自由基活動、保護(hù)人體細(xì)胞的作用，但它們的功效各有不同： 維生素C是水溶性維生素，能在細(xì)胞內(nèi)部的血液里和液體里循環(huán)流動； 維生素E是脂溶性的，能保護(hù)人體內(nèi)不飽和脂肪酸（具有保護(hù)內(nèi)臟的功能）免受自由基的破壞； β-胡蘿卜素則監(jiān)管低氧部位，如肌肉里的微細(xì)血管等，因此對于眼球、肺等微細(xì)血管較多的部位最具保護(hù)功效。,2019/12/4,13,六、抗氧化劑,每一種抗氧化劑發(fā)揮最佳功效的部位不同，三種一起補(bǔ)充，才能起到全面保護(hù)身體的作用。 另一種復(fù)合物PBN在嚙齒目做實驗可以預(yù)防與年齡有關(guān)的記憶缺失，但對人類施用能否安全，仍是個未知數(shù)。,2019/12/4,14,資料：人體衰老都是“氧自由基”惹的禍,美國哈佛醫(yī)學(xué)院基因診斷室Wu Bolin在《人體革命》一書中提出，按人體生長規(guī)律和基因特點(diǎn)推測，人類的潛在壽命可達(dá)167歲。然而很少有人能活到這個自然壽限，人們總是因各種疾病而早亡，特別是伴隨年齡增長而出現(xiàn)的疾病，如高血脂癥、高血壓、冠心病、中風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、白內(nèi)障、癌癥等，往往伴隨人生十幾年甚至幾十年，使人們的生活質(zhì)量大打折扣，由此帶來的醫(yī)療費(fèi)用更是不堪重負(fù)。,2019/12/4,15,什么原因讓人類出現(xiàn)“未老先衰”的現(xiàn)象呢？,生命科學(xué)家們深入到細(xì)胞分子層面分析發(fā)現(xiàn)，人體的衰老與鐵生銹的過程相似，是被氧化的結(jié)果。人體的代謝過程產(chǎn)生一種稱為“自由基”的活躍分子，這是發(fā)生衰老及與衰老有關(guān)的退行性疾病的主要原因。它是一種衰老因子，作用于皮膚引起“銹斑”，作用于內(nèi)臟器官形成“體銹”。,2019/12/4,16,什么原因讓人類出現(xiàn)“未老先衰”的現(xiàn)象呢？,在正常生理條件下，人體能清除多余的自由基，但年齡增長、生活壓力、精神緊張、吸煙喝酒、空氣污染、電磁輻射、憂郁、失眠等原因能引發(fā)代謝紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基過剩，多余的自由基不斷攻擊細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)DNA，使DNA所受到的氧化性損傷越來越重。,2019/12/4,17,人體內(nèi)自由基過剩、抗氧化能力不足時會出現(xiàn)如下病癥：皺紋、色斑、皮膚松馳、眼袋、膚色晦暗、失眠、疲勞、頭暈心慌、便秘、血脂血糖升高、關(guān)節(jié)炎、感冒、中風(fēng)、老年癡呆癥、內(nèi)分泌失調(diào)、視力退化、性功能下降、更年期提前、免疫力低下、癌癥等。70%以上的內(nèi)源性疾病與自由基息息相關(guān)。,什么原因讓人類出現(xiàn)“未老先衰”的現(xiàn)象呢？,2019/12/4,18,什么原因讓人類出現(xiàn)“未老先衰”的現(xiàn)象呢？,人們每天都遭到自由基成千上萬次的攻擊。因此，科學(xué)家自五十年代以來一直致力于在人體內(nèi)構(gòu)筑一道抗自由基氧化、抗衰老的防線。其實，食物和植物中大量存在的天然物質(zhì)，特別是松樹提取精華—前花青素，可以有效消滅人體內(nèi)的氧自由基，具有調(diào)節(jié)血脂、延緩機(jī)體老化、養(yǎng)顏益壽的作用。,2019/12/4,19,自由基對生命大分子的損害,自由基具有高度的活潑性和極強(qiáng)的氧化反應(yīng)能力，能通過體內(nèi)大分子物質(zhì)產(chǎn)生過氧化變性，交聯(lián)或氧化作用來攻擊所遇到的任何分子，使機(jī)體斷裂，從而引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的破壞，導(dǎo)致機(jī)體組織損害和器官退行性變化。,2019/12/4,20,自由基作用于核酸類、核糖類的物質(zhì)會引起一系列的化學(xué)變化，如氨基或羥基的脫除、堿基與核糖連接鍵的斷裂氧化和磷酸酯鍵的斷裂等。 研究表明：在體內(nèi)以水分為介質(zhì)環(huán)境中通過電離輻射誘導(dǎo)自由基，大劑量輻射可直接使DNA斷裂，小劑量輻射可使DNA主鏈斷裂。,自由基對生命大分子的損害,2019/12/4,21,自由基可直接作用于蛋白質(zhì)，也可通過脂類過氧化產(chǎn)物間接與蛋白質(zhì)產(chǎn)生破壞作用。,自由基對蛋白質(zhì)的損害,2019/12/4,22,自由基通過氧化性降解使多糖斷裂，如可以影響腦脊液中的多糖，從而影響大腦的正常功能。自由基使核糖、脫氧核糖形成脫氫自由基，導(dǎo)致DNA主鏈斷裂或堿基破壞，還可使細(xì)胞膜寡糖鏈中糖分子羥基氧化生成不飽和的羰基或聚合成雙聚物，從而破壞細(xì)胞 膜上的多糖結(jié)構(gòu)，影響細(xì)胞免疫功能的發(fā)揮。,自由基對糖類的損害,2019/12/4,23,脂質(zhì)中的多不飽和脂肪酸由于含有多個雙鍵而化學(xué)性質(zhì)活潑，最易受自由基的破壞發(fā)生氧化反應(yīng)。磷脂是構(gòu)成生物膜的重要部分，因富含多不飽和的脂肪酸故極易受自由基所破壞。這將嚴(yán)重影響膜的各種生理功能，自由基對生物膜組織的破壞很嚴(yán)重，會引起細(xì)胞功能的極大紊亂。,自由基對脂質(zhì)的損害,2019/12/4,24,自由基與疾病,英國Harman于1956年率先提出自由基與機(jī)體衰老和疾病有關(guān)，接著在1957年發(fā)表了第一篇研究報告，闡述用含0.5％－1％自由基清除劑的的飼料喂養(yǎng)小鼠可延長壽命。由于自由基學(xué)說能比較清楚地解釋機(jī)體衰老過程中出現(xiàn)的種種癥狀，如老年斑、皺紋及免疫力下降等，因此倍受關(guān)注并被人們普遍接受。自由基衰老理論的中心內(nèi)容認(rèn)為：衰老來自機(jī)體正常代謝過程中產(chǎn)生自由基隨機(jī)破壞性的作用結(jié)果。,2019/12/4,25,(一)自由基與衰老,從古至今，依據(jù)對衰老機(jī)理的不同理解，人們提出的各種各樣的衰老學(xué)說多達(dá)300余種。自由基學(xué)說就是其中之一，反映了衰老本質(zhì)的部分機(jī)理。 由自由基引起機(jī)體衰老的主要機(jī)制可以概括為以下三個方面：,2019/12/4,26,自由基作用于脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，氧化產(chǎn)物丙二醛等會引起蛋白質(zhì)、核酸等生命大分子的交聯(lián)聚合，這是衰老的一個基本因素。脂褐素(Lipofuscin)不溶于水故不易被排除，這樣就在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，若在皮膚細(xì)胞的堆積會形成老年斑，這是老年衰老的一種外表象征，而皮膚細(xì)胞的堆積，則會出現(xiàn)記憶減退或智力障礙，甚至出現(xiàn)老年癡呆癥。,1、生命大分子的交聯(lián)聚合和脂褐素的累積,2019/12/4,27,1、生命大分子的交聯(lián)聚合和脂褐素的累積,膠原蛋白的交聯(lián)聚合會使膠原蛋白溶解性下降、彈性降低及水合能力減退，導(dǎo)致老年皮膚失去張力而皺紋增多以及老年骨質(zhì)再生能力減弱等。脂質(zhì)的過氧化導(dǎo)致眼球晶狀體出現(xiàn)視網(wǎng)膜模糊等病變，誘發(fā)出現(xiàn)老年性視力障礙，如眼花、白內(nèi)障等。 自由基的破壞引起皮膚衰老、出現(xiàn)皺紋，脂褐素的堆積使皮膚細(xì)胞免疫力的下降，導(dǎo)致皮膚腫瘤易感性增強(qiáng)。,2019/12/4,28,器官組織細(xì)胞的破壞與減少，是機(jī)體衰老的癥狀之一。例如神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量的明顯減少，是引起老年人感覺與記憶力下降、動作遲鈍及智力障礙的又一重要原因。器官組織細(xì)胞破壞或減少主要是由于基因突變改變了遺傳信息的傳遞，導(dǎo)致蛋白質(zhì)與酶的合成錯誤以及酶活性的降低。這些的積累造成了器官組織細(xì)胞的老化與死亡。生物膜上的不飽和脂肪酸極易受自由基的侵襲發(fā)生過氧化反應(yīng)，氧化作用對衰老有重要的影響，自由基正是通過對脂質(zhì)的侵襲加速了細(xì)胞的衰老進(jìn)程。,２、器官組織細(xì)胞的破壞與減少,2019/12/4,29,自由基作用于免疫系統(tǒng)，或作用于淋巴細(xì)胞使其受損，引起老年人細(xì)胞免疫與體液免疫功能減弱，并使免疫識別力下降出現(xiàn)自身免疫性疾病。 所謂自身免疫性疾病，就是免疫系統(tǒng)不僅攻擊病原體和異常細(xì)胞，同時也侵犯了自身正常的健康組織，將自身組織當(dāng)作外來異物來攻擊。如彌散性硬皮病、系統(tǒng)性硬結(jié)、潰瘍性結(jié)腸炎、成膠質(zhì)病變和Crohnn氏病(局部性回腸炎)之類的自身免疫性疾病，往往伴有較多的染色體斷裂。研究表明，自身免疫病的病變過程與自由基有很大的關(guān)系。,3、免疫功能的降低,2019/12/4,30,長期以來人們一直致力于對癌變原因不同角度的探索。在揭示了具有高度活潑性的自由基能引起癌變之后，人們把這些性質(zhì)與癌變的快速生長聯(lián)系起來，研究癌變過程中自由基的參與問題。目前的看法是，不少致癌物須在體內(nèi)經(jīng)過代謝活化形成自由基并攻擊DNA后才能致癌，而許多抗癌劑也是通過自由基形成去殺死癌細(xì)胞。,(二)自由基與癌癥,2019/12/4,31,(二)自由基與癌癥,一個正常細(xì)胞發(fā)生癌變必須經(jīng)歷誘發(fā)和促進(jìn)兩個階段，這就是兩步致癌學(xué)說。自然界中的促誘劑種類繁多，巴豆脂、巴豆油、香煙煙霧凝聚物、未燃燒煙草提取物、十二烷基磺酸鈉及吐溫60之類表面活性劑、脂肪酸甲酯、酚類和直鏈烷烴類等。,2019/12/4,32,誘發(fā)階段與自由基關(guān)系密切。自由基作用于脂質(zhì)產(chǎn)生的過氧化產(chǎn)物既能致癌又能致突變，致癌和致突變在分子水平上的機(jī)理是相同的。 促癌階段也與自由基有關(guān)，促癌能力與其產(chǎn)生自由基的能力相平行。在化療過程中，由于藥物的毒性導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的自由基，往往會引起骨髓損傷、白血球減少，致使化療減慢、藥量減少或被迫停止化療。若使用自由基清除劑，就可以防止骨髓進(jìn)一步受氧自由基的破壞，加速骨髓和白血球量的恢復(fù)，有利于化療的繼續(xù)。,(二)自由基與癌癥,2019/12/4,33,(三)自由基與肺氣腫,肺氣腫的特點(diǎn)是細(xì)支氣管和肺泡管被破壞，肺泡間隔面積縮小以及血液與肺之間氣體交換量減少等，這些病變起因于肺巨噬細(xì)胞受到自由基侵襲，釋放了蛋白水解酶類(如彈性蛋白酶)而導(dǎo)致對肺組織的損傷破壞。 吸煙很容易引起肺氣腫，原因在于香煙煙霧誘導(dǎo)肺部巨噬細(xì)胞的集聚與激活，吸煙者肺支氣管肺泡洗出液中的嗜中性白細(xì)胞內(nèi)水解蛋白酶活性高于不吸煙者，洗出液中白血球產(chǎn)生的O2含量也遠(yuǎn)高于不吸煙者。,2019/12/4,34,(四)自由基與缺血后重灌流損傷,缺血所引的組織損傷是致死性疾病的主要原因，但有許多證據(jù)說明僅僅缺血還不足以導(dǎo)致組織損傷，如在缺血一段時間后又突然恢復(fù)供血(即重灌流)時才出現(xiàn)損傷。缺血組織重灌流時造成的微血管和實質(zhì)器官的損傷主要是由活性氧自由基引起的，這已在對多種器官的實驗中得到了證明，如創(chuàng)傷性休克、外科手術(shù)、器官移植、燒傷、凍傷和血栓等血液循環(huán)障礙時，都會出現(xiàn)缺血后重灌流損傷。,2019/12/4,35,(四)自由基與缺血后重灌流損傷,在缺血組織中具有清除自由基的抗氧化酶類合成能力發(fā)生了障礙，從而加劇了自由基對缺血后重灌流組織的損傷。使用葡萄籽提取物的自由基清除劑對缺血再灌流組織損傷有保護(hù)作用。,