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1、 IgG4相關性疾病2014-2-27定義定義n又稱為又稱為lgG4 陽性多器官淋巴細胞增生綜合征陽性多器官淋巴細胞增生綜合征n是一種與是一種與lgG4相關，累及多器官或或組織的慢性、進行性、相關，累及多器官或或組織的慢性、進行性、自身免疫性疾病自身免疫性疾病n特征：特征：一個或多個器官彌漫性腫大；一個或多個器官彌漫性腫大； 血清高血清高lgG4血癥；血癥； 組織中淋巴細胞和組織中淋巴細胞和lgG4+漿細胞浸潤、伴隨纖維化、漿細胞浸潤、伴隨纖維化、硬化改變。硬化改變。IgG4nIgG是血清中是血清中免疫球蛋白免疫球蛋白主成分，約占血清中免疫球蛋白主成分，約占血清中免疫球蛋白總含量的總含量的75
2、%。其中。其中4050%分布于血清中，其余分布分布于血清中，其余分布在組織中。在組織中。nIgG： IgG1 6070% IgG2 1520% IgG3 510% IgG4 17%認識歷史認識歷史n1995 年由年由Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并認為提出自身免疫性胰腺炎，并認為該病的發(fā)病機制和自身免疫性因素相關。該病的發(fā)病機制和自身免疫性因素相關。n2001年首次介紹年首次介紹AIP與與IgG4 +漿細胞的關系，提出漿細胞的關系，提出唾液腺、膽管和腹膜后組織等的類似病變，唾液腺、膽管和腹膜后組織等的類似病變， 活檢標本活檢標本顯示：大量顯示：大量IgG4 陽性淋巴細胞浸潤。陽性淋巴細
3、胞浸潤。n2003 年年Kamisawa 等首次引入等首次引入IgG4 相關性疾病的相關性疾病的概念，概念， 又稱為又稱為IgG4 陽性多器官淋巴細胞增生綜合征。陽性多器官淋巴細胞增生綜合征。n2010 年在年在Autoimmun Rev 雜志上宣布該種疾病的雜志上宣布該種疾病的誕生。誕生。Takahashi H， Yamamoto M， Suzuki C， et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity J. Autoimmun Rev， 2010， 9:591
4、-594.臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)n中老年易患，男性多見中老年易患，男性多見n發(fā)熱、發(fā)熱、CRP升高升高n較隱匿較隱匿n臨床譜廣泛，包括多種疾病臨床譜廣泛，包括多種疾病n癥狀因受累器官不同而異，伴器官腫大癥狀因受累器官不同而異，伴器官腫大n多系統(tǒng)均能受累：膽道系統(tǒng)、眼周組織、腎臟、肺、多系統(tǒng)均能受累：膽道系統(tǒng)、眼周組織、腎臟、肺、淋巴結、腦膜、主動脈、結腸、乳腺、前列腺、甲淋巴結、腦膜、主動脈、結腸、乳腺、前列腺、甲狀腺、心包和皮膚等狀腺、心包和皮膚等n淚腺、唾液腺、胰腺最常見淚腺、唾液腺、胰腺最常見n多個器官受累常常不是同時出現(xiàn)多個器官受累常常不是同時出現(xiàn) 相關疾病譜相關疾病譜已知疾病已知疾病影響器
5、官組織影響器官組織已知疾病已知疾病影響器官組織影響器官組織Mikulicz綜合征綜合征唾液腺和淚腺唾液腺和淚腺AIP 型型胰腺胰腺kuttners腫瘤腫瘤下頜下腺下頜下腺硬化性膽管炎硬化性膽管炎膽管膽管嗜酸性血管中心性纖嗜酸性血管中心性纖維化維化眼眶、甲狀腺、腹膜眼眶、甲狀腺、腹膜后、縱膈后、縱膈及其他組織及其他組織非結石硬化性膽囊炎非結石硬化性膽囊炎膽囊膽囊炎性假瘤炎性假瘤眼眶、肺、腎眼眶、肺、腎及其他及其他肝內(nèi)膽管硬化、肝炎、肝內(nèi)膽管硬化、肝炎、肝硬化等肝硬化等肝臟肝臟縱膈纖維化縱膈纖維化縱膈縱膈硬化性乳腺炎硬化性乳腺炎乳房乳房腹膜后纖維化腹膜后纖維化腹膜后腹膜后前列腺炎前列腺炎前列腺前列
6、腺主動脈周圍炎主動脈周圍炎主動脈主動脈硬化性腦膜炎硬化性腦膜炎垂體炎垂體炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性腹主動脈瘤炎癥性腹主動脈瘤腹主動脈腹主動脈淋巴結腫大淋巴結腫大淋巴結淋巴結特發(fā)性低補體腎間質特發(fā)性低補體腎間質小管腎炎小管腎炎腎間質腎間質炎性假瘤、間質肺炎炎性假瘤、間質肺炎肺臟肺臟MD（米庫利次?。﹏ 1888年，米庫利次報道了年，米庫利次報道了1例對稱性淚腺、腮腺和頜例對稱性淚腺、腮腺和頜下腺腺體腫脹為主要表現(xiàn)的病例，后來研究發(fā)現(xiàn)，腫下腺腺體腫脹為主要表現(xiàn)的病例，后來研究發(fā)現(xiàn)，腫脹的腺體中有大量淋巴細胞浸潤，稱此病為米庫利次脹的腺體中有大量淋巴細胞浸潤，稱此病為米庫利次病。病。n長期以來
7、，長期以來， MD被認為是干燥綜合征的被認為是干燥綜合征的1種；種；n發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)MD僅在累及器官方面與僅在累及器官方面與ss相近，而在臨床癥狀、相近，而在臨床癥狀、并發(fā)癥、自身抗體、免疫球蛋白亞類）和組織病理并發(fā)癥、自身抗體、免疫球蛋白亞類）和組織病理學學(纖維化和硬化的纖維化和硬化的IgG4 +細胞百分比細胞百分比) 及治療方面及治療方面與與SS 有很大差異有很大差異MD與SS比較n(1)中老年，男性、女性均可發(fā)病，而ss則較多見于女性；n(2)患者有顯著的淚腺、唾液腺腫脹增大，但口干癥、眼干癥及關節(jié)痛癥狀相對較輕；n(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、過敏性鼻炎等自身免疫性疾??；
8、n(4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗體發(fā)生率較低；n(5)血清IgG4水平顯著升高，組織中有大量IgG4+細胞浸潤；總IgG、IgG 1、IgG2、 IgE均較ss顯著增高，而lgG3、lgA、lgM則顯著降低；n(6)組織具有典型纖維化和硬化；n(7)對糖皮質激素治療反應敏感。目前的研究多認為，目前的研究多認為，MD 是是IgG4 相關性疾病相關性疾病AlP（自身免疫性胰腺炎）n慢性炎癥性疾??；慢性炎癥性疾病；n胰腺彌漫性腫大，胰管廣泛狹窄；胰腺彌漫性腫大，胰管廣泛狹窄；n多見于老年男性；多見于老年男性；n輕微腹痛、周身不適、四肢乏力、惡心、厭食；輕微腹痛、周身不適、四
9、肢乏力、惡心、厭食；n部分患者阻塞性黃疽（多由于胰腺頭部炎癥腫脹，壓迫遠部分患者阻塞性黃疽（多由于胰腺頭部炎癥腫脹，壓迫遠端越管導致狹窄所致）；端越管導致狹窄所致）；AlP（自身免疫性胰腺炎）nIgG4相關性胰腺病變組織學特征：相關性胰腺病變組織學特征：n(1)胰腺彌漫性間質纖維化呈胰腺彌漫性間質纖維化呈輻射狀輻射狀；n(2)累及門靜脈導致閉塞性靜脈炎；累及門靜脈導致閉塞性靜脈炎；n(3)胰腺腺泡萎縮；胰腺腺泡萎縮；n(4)胰腺組織炎癥細胞浸潤；胰腺組織炎癥細胞浸潤；n(5) IgG4相關性相關性AIP對激素治療反應良好。對激素治療反應良好。腹膜后組織（腹膜后組織（RPF）n1905 年由法國
10、學者年由法國學者Albarran 提出；提出；n多見于老年男性，多見于老年男性， 早期無明顯表現(xiàn)，早期無明顯表現(xiàn)， n表現(xiàn)為腹膜后組織纖維化、硬化而引起腹腔內(nèi)空腔臟表現(xiàn)為腹膜后組織纖維化、硬化而引起腹腔內(nèi)空腔臟器受壓發(fā)生梗阻癥狀。器受壓發(fā)生梗阻癥狀。n壓迫腎、輸尿管，壓迫腎、輸尿管， 可導致腎盂積水，可導致腎盂積水， 引起腰部酸痛，引起腰部酸痛，嚴重時可引起急性腎功能衰竭。嚴重時可引起急性腎功能衰竭。n壓迫腸管，壓迫腸管， 導致不完全或完全腸梗阻；導致不完全或完全腸梗阻； n壓迫下腔靜脈，導致下肢水腫等；壓迫下腔靜脈，導致下肢水腫等；RPFn病理組織學：病理組織學：IgG4+淋巴細胞廣泛浸潤；
11、淋巴細胞廣泛浸潤；n 多中心淋巴濾泡形成；多中心淋巴濾泡形成；n 組織硬化和纖維化。組織硬化和纖維化。n血清學檢查有血清學檢查有IgG4 淋巴細胞顯著增高。淋巴細胞顯著增高。nCT 可見脊柱兩側具有對稱性軟組織腫塊?？梢娂怪鶅蓚染哂袑ΨQ性軟組織腫塊。nB 超顯示腎積水。超顯示腎積水。n腹膜后纖維化患者多合并有腹膜后纖維化患者多合并有AIP 或或MDn并且多對激素治療反應良好。并且多對激素治療反應良好。垂體nIgG4相關性垂體炎；相關性垂體炎；n典型特征：垂體組織彌漫性腫大，典型特征：垂體組織彌漫性腫大， 其間有大量其間有大量IgG4 陽性淋巴細胞浸潤；陽性淋巴細胞浸潤；n多見于老年人，多見于老
12、年人， 男性、女性均有發(fā)??；男性、女性均有發(fā)??；n垂體前葉、后葉、垂體柄均可受累；垂體前葉、后葉、垂體柄均可受累；n臨床表現(xiàn)無特異性，臨床表現(xiàn)無特異性， 多表現(xiàn)為倦怠、無力、身體疲多表現(xiàn)為倦怠、無力、身體疲憊、體重減輕、厭食，憊、體重減輕、厭食， 且可有不明原因的尿崩癥；且可有不明原因的尿崩癥；垂體n合并其他自身免疫性疾病，合并其他自身免疫性疾病， 如如AIP、MD 、DM等；等；n急性發(fā)作時可導致垂體功能衰竭，病情危重；急性發(fā)作時可導致垂體功能衰竭，病情危重；n垂體激素不同程度降低，垂體激素不同程度降低， 激發(fā)試驗減低、混亂；激發(fā)試驗減低、混亂；n血清學：血漿血清學：血漿IgG4 +淋巴細胞
13、顯著增高；淋巴細胞顯著增高；n CT/MRI 示垂體彌漫性腫大，示垂體彌漫性腫大， 垂體柄增厚變大；垂體柄增厚變大；n淋巴結活檢：淋巴結活檢： 大量大量IgG4 +淋巴細胞組織浸潤；淋巴細胞組織浸潤；n激素治療后腫脹顯著減小，激素治療后腫脹顯著減小， 血漿血漿IgG4 水平降低；水平降低；垂體n垂體腫大也見于淋巴細胞性垂體炎（垂體腫大也見于淋巴細胞性垂體炎（LYH） n但但LYH多見于年輕女性炎，多見于年輕女性炎， 尤其是產(chǎn)后或懷孕時期尤其是產(chǎn)后或懷孕時期n垂體活檢垂體活檢IgG4 陽性細胞進行鑒別診斷。陽性細胞進行鑒別診斷。Haraguchi A， Era A， Yasui J， et al
14、. Putative IgG4-related pituitary disease with hypopituitarism and/or diabetes insipidus accompanied with elevated serum levels of IgG4 J. Endocr J， 2010， 57:719-725.診斷高度懷疑高度懷疑1）對稱性對稱性淚腺或者腮腺或淚腺或者腮腺或頜下腺腫大；頜下腺腫大；2）自身免疫性胰腺炎；）自身免疫性胰腺炎；3）炎性假瘤；）炎性假瘤；4）腹膜后纖維化；）腹膜后纖維化；5）組織病理提示淋巴漿細）組織病理提示淋巴漿細胞增生或懷疑胞增生或懷疑Cast
15、lemans disease；懷疑IgG4-RD1）單側淚腺或腮腺或頜下腺腫大；2）眼部腫瘤樣病變；3）自身免疫性肝炎；4）硬化性膽管炎；5）前列腺炎；6）間質性肺炎；7）間質性腎炎；8）甲狀腺炎或甲減；9） 垂體炎；10）炎性動脈瘤；11）硬腦膜炎；12）縱膈纖維化；診斷化驗血清IgG4升高（135mg/dl）活檢IgG4+漿細胞/ IgG4+漿細胞40%提示IgG4-RD1.不明原因的高丙種球蛋白血癥2.低補體或存在免疫復合物3.IgE升高或嗜酸細胞增多4.PET發(fā)現(xiàn)瘤樣病變或淋巴腫大診斷標準1.一個或多個器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現(xiàn)2.血清IgG4升高 濃度135mg/dl
16、3.組織病理學檢查（1）顯著的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化（2）IgG4+漿細胞浸潤： IgG4+/IgG+40%， 且IgG4+漿細胞10個/HPFn1+2+3 確定診斷n1+3 很可能診斷n1+2 可能診斷IgG4疾病病理表現(xiàn)共識2012年國際病理學界診斷IgG4-RD主要依賴其組織病理學特征，其次標準是其組織內(nèi)的IgG4+細胞計數(shù)及IgG4+/ IgG+細胞比例。IgG4組織病理學特征大量淋巴漿細胞浸潤；纖維化，特征性的形態(tài)為席紋狀；閉塞性靜脈炎。注IgG4+細胞計數(shù)的陽性界點： IgG4+/ IgG+大于40%是IgG4-RD診斷的必要條件，但不能作為充分條件。鑒別診斷n1.血清IgG4升高的疾病：CSSn2.器官腫大疾病 結節(jié)病、韋格納肉芽腫、淋巴瘤、Castlemans病等n3.病理相似的疾病IgG4相關性疾病的治療n糖皮質激素，大部分有效n血清IgG4的水平能反應療效、監(jiān)測是否復發(fā)n硬化纖維化難治、不可逆n甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、MMF/CD20單抗總結 nIgG4 RD是一組可累及多個器官和組織的疾病總稱n以顯著的IgG4 +淋巴細胞浸潤和組織纖維化為特征n血清IgG4升高，可伴其他自身抗體陽性n激素治療具有良好療效THANKSTHANKS
【醫(yī)學課件】 IgG4相關性疾病
