人衛(wèi)版藥理學之人工合成抗菌藥PPT演示課件
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人工合成抗菌藥,.,人工合成抗菌藥 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹諾酮類抗菌藥(quinolones) 磺胺類抗菌藥(sulfonamides) 其他合成類抗菌藥(others) 甲氧芐啶（trimethoprim） 硝基呋喃類（nitrofurans） 硝基咪唑類（nitronidazoles）,.,學習要求,1．掌握喹諾酮類藥物抗菌作用、作用機制、臨床應用和不良反應；掌握磺胺類的抗菌作用、作用機制、應用、主要不良反應及其防治；掌握甲硝唑的應用； 2．熟悉TMP抗菌機理及與磺胺藥合用的根據(jù)和意義； 3．了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特點及應用。,.,第一節(jié),喹諾酮類抗菌藥 quinolones,.,quinolones,The fluoroquinolone market is heavily dominated by ciprofloxacin and levofloxacin, which together command 65% ($3.3 billion) of global sales. The broad spectrum of pathogen activity exhibited by these compounds, alongside their wide range of available formulations, creates significant challenges for companies looking to introduce novel products.,.,History,The evolution of quinolones actually emanated from the discovery of nalidixic acid in 1962 as a by-product of antimalarial research, the first representative of the quinolones which was found effective against some Gram-negative Gram (-). Nalidixic acid became the lead compound for medicinal chemists for structural modifications to get many newer fluoroquinolones in order to get rid of its three major shortcomings i) narrow spectrum covering Gram(-) organisms only (ii) Achieves inadequate tissue levels for systematic infections and (iii) Bacterial resistance development.,.,一、概述,喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。 優(yōu)點：抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性 等。 已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。,.,【發(fā)展概況與分代】,分代 代表藥 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 諾氟沙星(norfloxacin) (氟喹諾酮類) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹諾酮類),,.,【各代喹諾酮類的主要特點】,分代 抗菌特點 感染適應癥 血濃 活性 抗菌譜 耐藥性 毒性 第1代 ↓ ↓ 窄(G-;對銅綠無) +++ +++ 泌尿系 第2代 ↓ ↑ 擴大(G-,銅綠,部分G+) ++ ++ 泌尿,腸道 第3代 ↑ ↑↑ 廣譜 + + 各種敏感菌 (G-,G+,衣,支,軍,分枝) 第4代↑↑ ↑↑↑ 廣譜 + + 各種敏感菌 (G-,G+,衣,支,軍,厭氧),,,.,各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢,分代 藥動學 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除銅綠) 第2代 較差 較小 中等 擴大 泌尿系、腸道感染 (G-,銅綠,部分G+) 第3代 良好 較大 較強 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌) 第4代 良好 大 強 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌) 藥動學特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2,,,,.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,X,N,,R,O,,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【構效關系】,基本結構:4-喹諾酮 3-羧基和4-酮基是活性所必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基團→ 改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應、CNS毒性→形成各具特點的喹諾酮類藥物。,.,【構效關系】,C6引入氟； N1引入環(huán)丙基； C7引入哌嗪環(huán)； C7引入甲基哌嗪環(huán)； C7引入甲基哌嗪環(huán) + C8引入氟； C8引入氯或氟； 甲氧基取代C8氟或氯,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,X,N,,O,,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,環(huán)丙基,哌嗪環(huán),F,甲氧基 ↓,甲基 哌嗪環(huán),.,【構效關系】,C6引入氟→抗菌活性↑ 5-100倍,與gyrase的 親和性↑2-17倍， 如全部氟喹諾酮類。 N1引入環(huán)丙基→抗菌活性↑， 對衣原體、支原體作用↑,如環(huán)丙沙星 等。 C7引入哌嗪環(huán)→抗銅綠、金葡↑,如諾氟,環(huán)丙,.,【構效關系】,C7引入甲基哌嗪環(huán)→口服F↑, 穿透力↑,如氧氟、左氧氟。 C7引入甲基哌嗪環(huán) + C8引入氟→ 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌譜及抗菌活性↑，如洛美-、氟羅-。 C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反應↑,如洛美沙星 甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反應↓,如莫西沙星。,.,.,【Mechanism of Action】 important,1.主要機制：通過抑制細菌DNA回旋酶(G-菌）和拓撲異構酶Ⅳ(G+菌）,干擾細菌DNA復制，殺滅細菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓撲異構酶(topoisomerase)IV,.,【Mechanism of Action】 important,2.其他可能機制: （1）抑制細菌RNA及蛋白質合成； （2）誘導菌體DNA錯誤復制； （3）抗菌后效應（PAE）。 （4）新近研究發(fā)現(xiàn)： 新型氟喹諾酮類可能同時作用于gyrA和gyrB,.,DNA回旋酶的作用,DNA復制、轉錄、重組與修復均要求DNA為負超螺旋狀 但在DNA復制和轉錄時,負超螺旋結構必須先解旋，導致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復負超螺旋結構。 細菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋DNA： A亞基——切斷后側雙鏈(開口活性,nicking activity) B亞基——介導ATP水解供能、前側雙鏈后移 A亞基——封閉切口(封口活性,closing activity) 最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?.,DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點,DNA回旋酶,,,,切斷后側雙鏈,,在前側封閉切口,Quinolones,,,(—),(—),正超螺旋DNA,負超螺旋DNA,喹諾酮類抑制 DNA 回旋酶切口活性與封口活性。,.,疑問 喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復制？,哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機制上相似的拓撲異構酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不良反應少。,?,.,拓撲異構酶Ⅳ的作用機制,拓撲異構酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在 DNA 復制時將環(huán)連的子代DNA解環(huán)連,拓撲異構酶IV,解環(huán)連,,,.,喹諾酮類藥物的作用機制,拓撲異構酶IV,,解環(huán)連,,Quinolones,喹諾酮類抑制拓撲異構酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細菌DNA復制→細菌死亡。,,(—),.,【Resistance】,特 點：本類之間有交叉耐藥性。 耐藥菌: 金葡菌，腸球菌，大腸，銅綠假。 機 制:1.gyrA基因突變或拓撲異構酶變異； 2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。 3.外排體系增強（外排泵）。 研究進展：DNA回旋酶抑制劑2-Pyridone； 外排泵抑制劑 MC-207110 。,.,二、常用氟喹諾酮類藥物,諾氟沙星 (norfloxacin) 環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 氟羅沙星 (fleroxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 依諾沙星 (enoxacin) 莫西沙星(moxifloxacin) 吉米沙星(gemifloxacin) 加替沙星（gatifloxacin） （后三種為第四代）,.,三、氟喹諾酮類的共性,體內過程 抗菌作用 臨床應用 不良反應 用藥注意,.,【Pharmacokinetics】,1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多價陽離子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使生物利用度↓。 2.分布：血漿蛋白結合率低，穿透性好，分布廣泛： 肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織濃度＞血濃 腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度＜血濃。 3.代謝與排泄：培氟-主要肝代謝、膽汁排泄； 氧氟、左氧氟、洛美70%原形腎排； 其他藥物肝腎清除均很重要。,.,【Antibacterial Action】 important,抗菌性質：廣譜殺菌 抗 菌 譜： 對需氧的G-菌(包括銅綠假)有強大殺滅作用； 對大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好 對分枝桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強）。,.,【Clinical Uses】 important,1、泌尿生殖道感染: （1）對單純性、復雜性尿路感染、宮頸炎、 前列腺炎等 均有效； （2）淋?。菏走x環(huán)丙-、氧氟-、β內酰胺類 （3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環(huán)丙沙星,.,【Clinical Uses】 important,2、呼吸系統(tǒng)感染： (1) 青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染: 首選左氧氟-、莫西沙星，或+萬古霉素； (2) 支原體、衣原體、軍團菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大環(huán)內酯類。 (3) 結核病和非典型分枝桿菌感染： 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。,.,【Clinical Uses】 important,3、腸道感染及傷寒： 菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選 傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/頭孢曲松 4、流腦鼻咽部帶菌者 的 根除治療。 5、除諾氟沙星外，均可用于：銅綠所致骨與關節(jié)感染、G-桿所致皮膚及軟組織感染、化腦、克雷伯菌屬、腸菌屬、沙雷菌屬引起的敗血癥。,.,【Adverse Reaction】 important,1、胃腸反應：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起。 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID合用 機制： Quinolones抑制GABA與受體結合。 Quinolones抑制茶堿類代謝。 NSAID使Quinolones對GABA抑制增強,.,【Adverse Reaction】 important,3、皮膚反應及光敏反應： 28% (司氟、氟羅、洛美 最多見；莫西-無，左氧氟-極低)。 表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克。 機制：（1）過敏反應； （2）光敏性與產(chǎn)生1O2有關。,.,【Adverse Reaction】,4. 心臟毒性：喹諾酮類藥物的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律紊亂和QT間期延長。 其發(fā)生頻率隨藥物品種不同而異，司帕沙星和格 帕沙星對心臟毒性大于其他同類藥物,并有劑量依 賴性。 喹諾酮類藥物引起心臟毒性的機制尚不清楚。 新藥的心臟毒性在臨床前均進行嚴格的研究。,.,【Adverse Reaction】 important,5、軟骨損害： （1）幼齡動物負重關節(jié)軟骨損害。 （2）兒童用藥后出現(xiàn)關節(jié)腫痛。 （培氟、氟羅-多見；諾氟、環(huán)丙-無）； 6、跟腱炎、肝腎功異常,.,全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物,藥物 上市時間 上市國家 撤市原因 替馬沙星 1992 美國 溶血性貧血、 低血糖、腎衰 格帕沙星 1997 德國 Q-T間期延長 曲伐沙星 1998 美國 肝臟毒性 阿拉沙星 1998 美國 肝臟毒性 加替沙星 1999 美國 血糖紊亂,,,,.,【Caution】 important,不宜常規(guī)用于孕婦、授乳婦、18歲以下少年兒童 禁用于精神病史/癲癇病史者、喹諾酮類過敏者 慎與茶堿類、NSAID 合用 或 避免合用。 與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時,須間隔2-4h 用藥期間避免日照（環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟-),.,四、常用氟喹諾酮類藥物的特點 諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星),第一個用于臨床的氟喹諾酮類藥； 口服 F 較低，t1/2為3-4h； 主用于敏感菌引起的腸道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治療皮膚及眼部感染； 對衣原體、支原體、軍團菌、分枝桿菌無效。,.,環(huán)丙沙星(ciprofloxacin, 環(huán)丙氟哌酸,悉得歡),體外抗菌活性最強（對G-菌）； 對銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、軍團菌、淋球菌 抗菌活性高； 對氨基糖苷類/第3代頭孢耐藥菌仍敏感。 對多數(shù)厭氧菌不敏感。,.,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸, 奧氟星,泰利必妥),膽汁中濃度高(為血濃的7倍)，存在明顯的肝腸循環(huán)，消除半衰期達16小時，尿中原形70%； 對結核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌 有效。 左氧氟沙星(levofloxacin，利復星) 第三代中安全性、有效性最優(yōu)； 抗菌活性是氧氟-2倍，對厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌 有較強殺滅作用，對MRSA 有活性,.,第2節(jié),磺胺類抗菌藥 sulfonamides,.,一、概述,磺胺類藥物簡稱磺胺，是一類具有對氨基苯磺酰胺結構的藥物，也是第一類可有效治療全身性細菌感染的化學治療藥物。,.,【發(fā)展與應用概況】,1907年，首先合成了一種橘紅色的 SN 偶氮染料“百浪多息(Prontosil)”； 1932年，G·Dmagk 發(fā)現(xiàn)百浪多息對老鼠鏈球菌感染非常有效。 1935年，Dmagk 公開發(fā)表了百浪多息的抗菌作用，并于1939年獲得了諾貝爾醫(yī)學獎。 對氨基苯磺酰胺是磺胺藥的基本結構。,.,【發(fā)展與應用概況】,1935年—1943年，是SN發(fā)展的第一個興盛時期，大部分SN是在本時期合成，包括用于全身感染的、用于腸道感染的、和 外用 SN 。 由于SN的優(yōu)點(抗菌譜廣、口服方便、對泌尿系感染、沙眼、鼠疫療效顯著、價廉等)，成為40年代 和 50年代初期 治療感染性疾病的主要藥物，尤其在一些發(fā)展中國家應用更廣泛。,.,【發(fā)展與應用概況】,1944 — 1954年，由于青霉素和其他抗生素相繼發(fā)現(xiàn)并用于臨床，使 SN 的發(fā)展進入低潮，10年期間僅合成數(shù)種 SN 藥。 直到1969年，SN 與 TMP 的協(xié)同作用被發(fā)現(xiàn) ，使 SN 又在臨床重新受到重視。 近年,由于抗生素和喹諾酮類快速發(fā)展、SN的耐藥性和不良反應，使SN的臨床應用受到限制。,.,【化學與分類】,（一）化學： 苯環(huán), 對氨基苯磺酰胺 對位氨基, 磺酰胺,,.,（二）藥物分類,1、根據(jù)臨床用途分類： (1) 全身性感染用藥（腸道易吸收類） (2) 腸道感染用藥（腸道難吸收類）： 柳氮磺胺吡啶（sulfalazine, SASP） (3) 局部感染用藥（外用類）： 磺胺醋酰（sulfacetamide, SA) 磺胺米隆（sulfamylon, SML） 磺胺嘧啶銀（sulfadizine silver, SD-Ag）,.,（二）藥物分類,2、根據(jù)血漿t1/2將腸道易吸收類分為： 短效類(t1/224h): 磺胺多辛（SDM） 磺胺甲氧嘧啶（SMD）,,.,【Antibacterial Spectrum】,抗菌譜：廣譜抑菌（多數(shù)G+、G-菌） 敏感：A 組鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫桿菌（鏈霉素首選） 次敏：① G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎 、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、 銅綠假單胞菌（SML、SD-Ag） ② 沙眼衣原體 ③ 瘧原蟲（SDM） 無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體,.,【Antibacterial Spectrum】,選擇性：SD——腦膜炎球菌 SMZ——傷寒、副傷寒 SDM——瘧原蟲、麻風、結核 SML、SD-Ag——銅綠假單胞菌,.,【Mechanism of Action】 important,抑制細菌二氫蝶酸合酶，阻礙細菌二氫葉酸合成，使細菌核酸、蛋白質合成障礙，抑制細菌生長繁殖。 對磺胺敏感的細菌不能直接利用外源性葉酸，需利用自身代謝產(chǎn)物對氨苯甲酸（PABA）合成葉酸。,.,【Mechanism of Action】 important,SN與PABA結構相似，可與PABA競爭二氫蝶酸合酶，阻止細菌 FH2 合成，從而發(fā)揮抑菌作用（慢效抑菌劑）。,SN,PABA,.,—— 作用機制 ——,谷氨酸 食物葉酸 + 二氫蝶酸合酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 + 對氨苯甲酸 一碳單位 (PABA) 核酸合成,,,↑(—) 磺 胺 砜 類 對氨水楊酸,↑(—) 甲氧芐啶 甲氨蝶呤 乙胺嘧啶,,,,.,SN 與 PABA,化學結構相似，相互競爭二氫蝶酸合酶； 注意： PABA與酶的親和力比SN強數(shù)千倍（5000-25000倍），使用 SN 應首劑加倍； 膿液及壞死組織中含有大量PABA； 普魯卡因在體內水解產(chǎn)生PABA，SN作用↓。,.,【Resistance】,機制： 1.細菌合成 PABA 增加； 2.細菌二氫蝶酸合酶結構改變； 3.細菌細胞膜通透性↓； 4.細菌改變代謝途徑，直接利用外源性葉酸； 特點： 1.耐藥性一旦產(chǎn)生，通常為永久性，不可逆； 2.各磺胺藥之間有交叉耐藥。,.,【Pharmacokinetics】,1.吸收：腸道易吸收的SN主要在胃和小腸吸收>90% 2.分布：廣泛，血漿蛋白結合率為25%-95%，結合率低的SN易通過血腦屏障，如 SD； 3.代謝：主要在肝乙?；?與葡糖醛酸結合而失活； SASP在腸道水解,使對位氨基游離而發(fā)揮作用。 4.排泄：主要腎排,原形、乙?；铩⑵咸侨┧峤Y合物形式，SN 及乙酰化物在堿性尿液中溶解度↑。,.,【Clinical Uses】,1、流腦 首選磺胺嘧啶(SD) ，大劑量青霉素 次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素 2、呼吸道感染 選用中、短效 如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,.,【Clinical Uses】,4、腸道感染 潰瘍性結腸炎——SASP 腸炎、菌痢——SMZ+TMP 傷寒——SMZ+TMP 5、外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷 SML，SD-Ag（后者強、刺激性小、 兼有收斂作用） （2） 眼部感染 SA 6、瘧疾預防 SDM（防瘧片2號：SDM+乙胺嘧啶）,.,【Adverse Reaction & Caution】,1.泌尿系損害：最主要，SD，SMZ 易引起。 注意：① 適當增加飲水量同服等量 NaHCO3； ② 連用1w 者需定期查尿； ③ 腎功減退者禁用。 2.過敏反應：藥熱、皮疹、多形紅斑/剝脫性皮炎 注意：① 對 SN 過敏者禁用； ② 各 SN 之間有交叉過敏。,important,.,【Adverse Reaction & Caution】,3.骨髓抑制：久用抑制骨髓造血→白細胞、血小板減少，甚至再障致死。 注意：應定期查血。 4.神經(jīng)系統(tǒng)反應：頭暈、頭痛、乏力、失眠等。 注意：用藥期間不宜從事高空作業(yè)/駕駛。 important,.,【Adverse Reaction & Caution】,5.其他：胃腸反應、肝損害：惡心、嘔吐、上腹不適、食欲↓，急性肝壞死。 注意：① 飯后服用或同服 NaHCO3; ② 肝功能↓者禁用。 早產(chǎn)兒、新生兒黃疸、核黃疸：SN 與血漿蛋白結合，置換膽紅素→血游離膽紅素↑。 注意：早產(chǎn)兒、新生兒、孕婦、哺乳期禁用 important,.,成人應用磺胺藥能否引起黃疸？,早產(chǎn)兒、新生兒肝功能發(fā)育不全，葡萄糖醛酸轉移酶不足，血中游離膽紅素主要與血漿蛋白結合形成復合物； SN 可與膽紅素競爭血漿蛋白，置換膽紅素，使血中游離膽紅素濃度↑，引起黃疸、核黃疸。,.,【Drugs Interaction】,與磺酰脲類、香豆素類、甲氨蝶呤競爭血漿蛋白，使這些藥物血濃↑,作用和毒性↑ 普魯卡因水解產(chǎn)生PABA，使SN的作用↓。,.,二、常用磺胺類藥物,磺胺嘧啶（sulfadizine, SD） 磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole, SMZ） 柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）,.,磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole,SMZ,新諾明）,腦脊液中濃度
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