八年制《感染病學(xué)》編寫要求

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1、肝衰竭熱點(diǎn)研究新進(jìn)展和新認(rèn)識(shí) 王宇明 （第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所 重慶 400038） 盡管歐美日等西方國(guó)家肝衰竭發(fā)病率并不高， 但近年來(lái)有關(guān)論文、 綜述、 研討會(huì)議等各 種交流明顯增多， 每次 AASLD 、EASL 及 APASL 均設(shè)立了專題討論會(huì)。 如今年的北京 APASL 專門設(shè)立了長(zhǎng)達(dá) 2 小時(shí)的專題討論，我國(guó)的南京及廈門 2 次肝病會(huì)議亦有專題討論。加之， 2009 年我國(guó)出臺(tái)了《肝性腦病診斷治療專家共識(shí)》 ，新一版肝衰竭診療指南正在編寫中?？?慮到有關(guān)肝衰竭研究進(jìn)展主要反映在眾多熱點(diǎn)領(lǐng)域， 現(xiàn)將有關(guān)研究最新進(jìn)展及新認(rèn)識(shí)簡(jiǎn)介如 下。 一、慢加急性肝衰竭（ AC

2、LF ）和慢性肝衰竭（ CLF ，終末期肝衰竭）設(shè)立的目的及 其界定和鑒別 在 2006 年我國(guó)《肝衰竭診療指南》出臺(tái)前，有關(guān)肝衰竭診斷分型問(wèn)題曾是爭(zhēng)議最大的 部分。然而，在該《指南》出臺(tái)后的應(yīng)用過(guò)程中反而未見(jiàn)明顯分歧。其表現(xiàn)一是英國(guó)倫敦大 學(xué)的 Roger William 教授于 2007 年提出了與我國(guó)相同的分型，惟一不同是其急性肝衰竭 （ALF ）限于 8 周以內(nèi)，并不再設(shè)亞急性肝衰竭（ SALF ）分型；其二是近年由印度 Sarin 等多次提出了 ACLF 的討論，使 ACLF 這一分型受到更多重視和公認(rèn)；其三是 CLF 也得到 更多的公認(rèn)，近期還建議將其改成終末期肝衰竭（ end

3、stage liver failure ），以明確含義，避 免誤解。 同時(shí)還應(yīng)看到， 雖然國(guó)內(nèi)外有關(guān)肝衰竭的分型診斷問(wèn)題已大致達(dá)成一致， 但在實(shí)際應(yīng)用 中尚存在一定差異和分歧。 主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面， 一是關(guān)于目前分型診斷的意義； 二是關(guān)于 急慢性肝衰竭的界定和區(qū)別。 首先， 目前分型診斷的出發(fā)點(diǎn)， 在于臨床上已發(fā)現(xiàn)無(wú)論何種病因， 肝衰竭在病理生理上 主要可分為兩大類， 一類以肝細(xì)胞炎癥所致壞死為主， 另一類則以肝細(xì)胞失代償為主。 具體 而言，在《肝衰竭診療指南》中 ALF 與 SALF 屬于以壞死為主的類型，而 ACLF 及 CLF 則 屬于失代償為主的類型（ ACLF 為急性失代償而

4、CLF 為慢性失代償） 。至于臨床實(shí)際中存在 混合型， 即既有壞死又有失代償是可能的， 在處理上則應(yīng)兼顧。 兩類肝衰竭分型的意義主要 體現(xiàn)在治療處理上，以壞死為主者主要強(qiáng)調(diào)病因治療（如對(duì) HBV 所致者的抗病毒治療及自 身免疫肝炎的糖皮質(zhì)激素治療）加上對(duì)癥支持治療（如抗炎保肝及綜合對(duì)癥支持等） ；以失 代償為主者則要著重針對(duì)誘因進(jìn)行治療 （如對(duì)膿毒癥所致者以防治感染為主， 對(duì)消化道出血 則應(yīng)防治出血）。有些病理生理過(guò)程如肝性腦?。?HE）是兩者共同具有的，但不同肝衰竭有 所側(cè)重。例如，同樣是 HE，在以壞死為主的肝衰竭腦水腫較為突出， HE常呈進(jìn)行性，與 高蛋白飲食關(guān)系不大，而失代償為主的

5、肝衰竭則正好與之相反。 其次， 關(guān)于急慢性肝衰竭的區(qū)別， 我國(guó)學(xué)者大部分認(rèn)為取決于過(guò)去病史， 而國(guó)際上則將 過(guò)去史忽略不計(jì)， 認(rèn)為二者區(qū)別在于本次起病， 以急性炎癥壞死為主者和以慢性失代償為主 者分別劃入急性及慢性過(guò)程。最典型的例證，是港澳臺(tái)學(xué)者將那些處于 HBV 攜帶狀態(tài)的急 性重癥化發(fā)病歸入 ALF ，這就不可能像我國(guó)部分學(xué)者解釋的那樣：我國(guó)與西方國(guó)家肝衰竭 分型診斷的差異系因病因不同所致， 因?yàn)樯鲜龈郯呐_(tái)病例的組成與大陸并無(wú)明顯差異， 即大 部分均為母嬰傳播，并具有多年的無(wú)癥狀攜帶過(guò)程。 綜上所述， 大部分的分歧都回到一個(gè)出發(fā)點(diǎn)， 即分型診斷的目的是基于兩類病理生理過(guò) 程的發(fā)病機(jī)制

6、不同， 其防治措施也不同。 如果臨床醫(yī)生能掌握這一要素， 將有助于不同肝衰 竭的正確防治。 二、我國(guó)肝性腦病的組成及其與肝衰竭的關(guān)系 肝性腦病是否應(yīng)作為肝衰竭合并癥尚有爭(zhēng)議，原因是不少學(xué)者將其列為肝衰竭必備癥 狀，但近年則認(rèn)為部分患者不一定具備腦病。 從肝衰竭的完整過(guò)程及早期防治看， 將非腦病 型納入是必要的， 但從救治療效及預(yù)后判斷看又須將腦病型與非腦病型分開(kāi)， 因?yàn)樗鼈兪怯? 差異的。 2006 年《肝衰竭診療指南》 分型按有無(wú)慢性病史及從 HE 的特征上將急性肝衰竭 （ ALF ） 與慢加急性肝衰竭（ ACLF ）及慢性肝衰竭（ CLF ）分開(kāi)，從而解決過(guò)去對(duì) ACLF 和 CLF

7、這一重要群體的忽略，以及誤將部分 ACLF 或 CLF 人為歸入 ALF 的問(wèn)題。 2009 年《共識(shí)》的臨床分型與國(guó)際指南完全一致，故達(dá)到了國(guó)內(nèi)外統(tǒng)一。然而，國(guó)際 指南指出， A 型為急性肝衰竭相關(guān) （ ALFA-HE ），它不包括慢性肝病伴發(fā)的急性 HE ?！豆沧R(shí)》 指出 “國(guó)內(nèi)大多數(shù) HE 為 C 型，而 A 型及 B 型相對(duì)較少 ”。我們體會(huì)，對(duì)指南中 “慢性肝病 ” 一詞須特別注意，因?yàn)樵谝话闱闆r下它系指代償性肝硬化，而不象我國(guó)對(duì)慢性 HBV 攜帶者 也可統(tǒng)稱 “慢性肝病 ”。理解了這一點(diǎn)即可明白，為何要分成 A 、B、C 三型，這完全是從不 同機(jī)制和處理的角度進(jìn)行分型的。由于

8、在我國(guó)常見(jiàn)有長(zhǎng)期 HBV 攜帶的 CHB 病人，首次發(fā) 病出現(xiàn)重癥化時(shí)即被診斷為 ACLF 或 CLF ，實(shí)際上此類病人系因急性或亞急性肝壞死所致 ALF ，其 HE 的機(jī)制與 C 型不同，處理也不同。據(jù)此看來(lái)，我國(guó)的 HE 患者除 C 型外， A 型 也不少見(jiàn)。 由于 HE 這一病理生理過(guò)程十分復(fù)雜， 加之國(guó)內(nèi)外病人和病種組成不盡相同， 并且病情 差異較大，應(yīng)當(dāng)區(qū)別對(duì)待。從這個(gè)意義上講， HE 《共識(shí)》的誕生很有必要。同時(shí)，還應(yīng)該 看到，《共識(shí)》的指導(dǎo)價(jià)值遠(yuǎn)不如《指南》 。為此，今后有必要進(jìn)行系統(tǒng)的研究和總結(jié)，出臺(tái) 中國(guó)《指南》 ，以期更好地指導(dǎo)我國(guó)臨床實(shí)踐，提高相關(guān)診治水平，造福于廣大

9、患者。 三、重癥化機(jī)制 以往對(duì) HBV 變異的研究表明 C 基因啟動(dòng)子區(qū)（ BCP 區(qū)）、前 C 區(qū)和 C 區(qū)變異與乙型 肝炎的發(fā)作及暴發(fā)性肝衰竭相關(guān)。 然而，同樣的前 C、C 變異既可以見(jiàn)于不同的病變表型 （普 通乙型肝炎、肝硬化、肝癌） ，也可見(jiàn)于無(wú)癥狀攜帶者。眾多慢性 HBV 感染者血清 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的自然史中，并不出現(xiàn) BCP、前C變異株。同時(shí)，存在 BCP、前C變異株并不必 然導(dǎo)致肝炎發(fā)作或重癥化。 BCP 區(qū)、前 C 區(qū)和 C 區(qū)變異可能是病毒與宿主長(zhǎng)期相互作用后 的自然積累、轉(zhuǎn)變和進(jìn)化，也可能是免疫清除階段宿主選擇壓力下的結(jié)果（免疫逃逸、 復(fù)制 代償、混合補(bǔ)償）

10、，提示病毒變異是否導(dǎo)致乙型肝炎重癥化的發(fā)生和發(fā)展受到宿主因素的制 約。同時(shí)，體內(nèi) HBV 的感染、復(fù)制、進(jìn)化、免疫逃逸、免疫清除、炎癥損傷等過(guò)程都受到 宿主遺傳異質(zhì)性的影響。 因此， 乙型肝炎的重癥化， 是在病毒因素 （病毒載量、 變異、 進(jìn)化、 重疊感染）和宿主因素（遺傳異質(zhì)性、年齡、性別等）基礎(chǔ)上，通過(guò)免疫應(yīng)答相互作用導(dǎo)致 肝細(xì)胞損傷的常見(jiàn)復(fù)雜疾病（ common complex disease）。 （一）病毒因素 日益增多的證據(jù)顯示：某些特定的致病性 HBV 基因變異可能在暴發(fā)性肝衰竭中起關(guān)鍵 作用。 Kalinina 等從一名肝移植后重新出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭的患者血清內(nèi)，分離出占優(yōu)勢(shì)的

11、 HBV變異株。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該變異毒株的 S蛋白出現(xiàn)G145R及其他氨基酸置換的聯(lián)合變異， 這種變異導(dǎo)致表面蛋白在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)樣細(xì)胞器滯留（ retention）。并發(fā)現(xiàn)該變異的毒株具 有加強(qiáng)的復(fù)制能力及自肝細(xì)胞的病毒顆粒分泌缺陷。 據(jù)此認(rèn)為， 以上兩種因素導(dǎo)致暴發(fā)性肝 衰竭的發(fā)生。 Meuleman 等自感染 HBV 的嵌合人肝細(xì)胞的嚴(yán)重免疫缺陷鼠模型發(fā)現(xiàn)，感染時(shí)間超過(guò) 兩個(gè)月的鼠肝組織內(nèi)， 發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的人肝細(xì)胞出現(xiàn)毛玻璃樣改變， 染色顯示為病毒蛋白， 并 出現(xiàn)肝組織大面積損傷及肝細(xì)胞死亡。結(jié)果提示 HBV 在嚴(yán)重免疫缺陷時(shí)，可能直接導(dǎo)致肝 細(xì)胞病變。此外，纖維淤膽型肝炎（ FCH）患者

12、肝細(xì)胞電鏡顯示，大量 HBV核心抗原顆粒 在細(xì)胞核內(nèi)，而完整的病毒顆粒在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池內(nèi)，這些池出現(xiàn)膨脹且包含大量的 HBV HBsAg 管狀結(jié)構(gòu)。認(rèn)為 HBeAg 在肝細(xì)胞內(nèi)分布的不同，導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)不同的損傷后果。 Sugiyama 等自分別感染 HBV/A2 、 B1 、 C2 的嵌合人肝細(xì)胞的嚴(yán)重免疫缺陷鼠模型， 發(fā) 現(xiàn)感染 HBV/C2 鼠血清病毒載量顯著最高，其嵌合的人肝細(xì)胞顯示豐富的毛玻璃樣細(xì)胞病 變及纖維化改變，但 HBV/A2 、HBV/B1 無(wú)這種改變。然而，如果 HBV/B1 引入前 C 區(qū)啟動(dòng) 子變異，則出現(xiàn)類似 HBV/C2 的改變，從而顯示不同基因型，甚至特異的基

13、因變異導(dǎo)致不 同的血清學(xué)及肝組織學(xué)后果。在嚴(yán)重免疫缺陷鼠模型中，特異的 HBV 基因變異直接導(dǎo)致肝 細(xì)胞病變。 （二）宿主因素（宿主遺傳學(xué)和免疫學(xué)） 近年發(fā)現(xiàn)， 乙型肝炎重癥化的遺傳特征具有疾病異質(zhì)性、 遺傳異質(zhì)性和變異位點(diǎn)作用效 能差異等復(fù)雜性。 根據(jù)疾病的臨床特征、 疾病進(jìn)程特性以及對(duì)治療的反應(yīng)， 可以將乙型肝炎 患者區(qū)分為自限性清除、 無(wú)癥狀攜帶、重癥肝炎、 肝硬化和肝細(xì)胞癌等不同的疾病表型，每 一種表型患者可能具有不同的遺傳變異特征。 首先， 乙型肝炎重癥化至少可分為有肝硬化基 礎(chǔ)和無(wú)肝硬化基礎(chǔ)， 因此存在疾病表型異質(zhì)性。 其次， 不同位點(diǎn)的遺傳變異可能對(duì)乙型肝炎 重癥化的不同環(huán)

14、節(jié)產(chǎn)生影響， 存在遺傳異質(zhì)性。 最后， 遺傳變異的頻率與疾病風(fēng)險(xiǎn)程度并不 一致。常見(jiàn)遺傳變異（頻率在 5%以上）大多是低風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度 OR 小于 1.5），而 強(qiáng)效的高風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度 OR 大于 2）往往是罕見(jiàn) /低頻變異（頻率在 5%以下）。 雖然重癥乙型肝炎是存在于東亞、 東南亞的一種常見(jiàn)的乙型肝炎疾病表型， 但在西方國(guó) 家少見(jiàn)。目前，對(duì) HBV 感染與清除、慢性 HBV 感染相關(guān)肝硬化及肝癌等疾病表型的遺傳 因素研究較多， 但對(duì)重癥乙型肝炎遺傳易感性研究較少。 僅有的少量研究全部來(lái)自亞洲人群， 均是采用候選基因 -疾病關(guān)聯(lián)研究策略。主要針對(duì)涉及乙型肝炎免疫反應(yīng)通路的幾個(gè)

15、基因， 如腫瘤壞死因子-a （ TNF-a）、腫瘤壞死因子-3 （TNF-①、白細(xì)胞介素-10 （IL-10 ）、干擾素 誘生蛋白 10（ IP10, CXCL10 ）、維生素 D 受體（ VDR ）、人白細(xì)胞抗原（ HLA ）等，對(duì)這些 基因多態(tài)性與乙型肝炎嚴(yán)重程度的關(guān)系開(kāi)展了研究， 和重癥乙型肝炎有關(guān)的主要關(guān)聯(lián)研究結(jié) 果見(jiàn)表 1 。我們?cè)?973 計(jì)劃（ 2007CB512903 ）支持下， 對(duì) Th1 型免疫反應(yīng)通路上的 CXCL10 基因進(jìn)行了 SNP 發(fā)掘，發(fā)現(xiàn) CXCL10 基因的多態(tài)性主要集中于啟動(dòng)子區(qū)。疾病關(guān)聯(lián)研究證 實(shí)了 CXCL10 基因啟動(dòng)子區(qū) -1596T-201A 單

16、倍型增加 HBV 慢性感染的疾病嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)， EMSA、報(bào)告基因、ChIP、mRNA定量等功能實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明 G-201A是一個(gè)rSNP位點(diǎn)。CXCL10 蛋白參與乙型肝炎患者肝組織的炎癥和壞死過(guò)程。此外，我們還從群體水平揭示了 Th2 型 免疫反應(yīng)通路上的 IL10 基因啟動(dòng)子多態(tài)性與慢性重型乙型肝炎的關(guān)系， 為 IL10 啟動(dòng)子自然 選擇學(xué)說(shuō)及急性肝衰竭的全身炎癥反應(yīng)綜合征（ SIRS、病理生理學(xué)理論提供了新的證據(jù)。 對(duì)于乙型肝炎重癥化， 以往基于候選基因策略遺傳關(guān)聯(lián)研究的局限性在于： ①樣本量不 夠大，統(tǒng)計(jì)效能不足。 ②表型的定義及對(duì)照的選擇標(biāo)準(zhǔn)參差不齊。 如重癥化表型的界定標(biāo)準(zhǔn)， 有

17、的研究單純以血清轉(zhuǎn)氨酶水平，也有的研究以肝組織學(xué)活動(dòng)程度（ HAI ）或肝纖維化積分 為標(biāo)準(zhǔn)。 在對(duì)照選擇方面， 有的研究以慢性乙型肝炎患者作為對(duì)照。 ③缺乏多個(gè)人群的重復(fù) 驗(yàn)證。④憑主觀判斷選擇候選基因開(kāi)展研究， 無(wú)法精確衡量基因組全局范圍內(nèi)究竟有哪些 （多 少）遺傳變異對(duì)重癥乙型肝炎產(chǎn)生影響。 這里引述有關(guān)慢性丙型肝炎宿主遺傳學(xué)研究結(jié)果， 關(guān)于亞裔（黃種人）的CHC對(duì)IFN- a 類之應(yīng)答高于高加索 （白種人） 的原因尚不清楚。 新近發(fā)現(xiàn)， 宿主遺傳學(xué)變化與慢性丙型肝 炎（CHC）病人之IFN- a應(yīng)答、自發(fā)病毒清除及利巴韋林（ribavirin, RBV ）所致貧血反應(yīng)均 具相關(guān)

18、性。兩組報(bào)道分別研究了編碼 III 型 IFN- 的 IL-28B 中 3kb 上游 rs12979860 之 SNP， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)該SNPT/T和T/C與C/C不僅與IFN- a應(yīng)答呈顯著相關(guān)（應(yīng)答差異達(dá)2倍）,而且 從功能上進(jìn)一步證實(shí)具有上述 SNP者IFN- a應(yīng)答失敗者血中IL-28的RNA明顯降低。并且 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 其 C/C 型 SNP 與歐洲裔及美洲裔 CHC 之自發(fā)清除呈顯著相關(guān)。 此后， 2010 年 3 月進(jìn)一步報(bào)道， ITPA 基因的變異可顯著影響 RBV 治療所致貧血， 即 rsu27354 的 CC 型 及 rs7270101 的 AA 型均易發(fā)生 RBV 相關(guān)

19、貧血。上述有關(guān) CHC 的最新進(jìn)展有助于 CHB 的 研究，因?yàn)閺呐R床上看 CHB 的復(fù)雜表型與宿主遺傳學(xué)關(guān)系更為明顯。 目 前 ， 我 們 在 973 計(jì) 劃 （ 2007CB512903 ） 和 十 一 五 傳 染 病 國(guó) 家 科 技 重 大 專 項(xiàng) （ 2008ZX10002-007 ）支持下，采用 Affymetrix SNP 6.0 芯片（包括人全基因組范圍內(nèi) 90 萬(wàn) 個(gè) SNP 位點(diǎn)和 90 萬(wàn)個(gè) CNV 位點(diǎn)），在 1 600 個(gè)重癥乙型肝炎和無(wú)癥狀攜帶者中進(jìn)行全基因 組關(guān)聯(lián)研究。 該項(xiàng)目正在進(jìn)行中， 可望從宿主全基因組角度評(píng)估影響重癥乙型肝炎的常見(jiàn)遺 傳變異位點(diǎn)。 四、腎

20、衰竭（RF ）、急性腎損傷（AKI ）和肝腎綜合征（HRS） 1996 年和 2005 年國(guó)際腹水聯(lián)合會(huì)分別出臺(tái)了肝腎綜合征（ hepatorenal syndrome, HRS） 診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要變化可總結(jié)如下：①肌酐清除率僅見(jiàn)于 1996年標(biāo)準(zhǔn)，2005年標(biāo)準(zhǔn)將其刪 除的原因是假陽(yáng)性率高（因尿液收集誤差）；②急性肝病僅見(jiàn)于 1996年標(biāo)準(zhǔn)，2005年標(biāo)準(zhǔn) 將其刪除的原因是急性肝病少見(jiàn)于 HRS，而以肝硬化伴腹水多見(jiàn)；③尿量、尿鈉、尿滲透 壓〉血漿滲透壓僅見(jiàn)于 1996年標(biāo)準(zhǔn)，2005年標(biāo)準(zhǔn)將其刪除的原因是它們亦常見(jiàn)于肝硬化伴 急性腎小管壞死；④低血鈉僅見(jiàn)于 1996年標(biāo)準(zhǔn)，2005

21、年標(biāo)準(zhǔn)將其刪除的原因是它亦較常見(jiàn) 于失代償性肝硬化。 我們?cè)啻螌?HRS 的國(guó)際新標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)為 “更容易了， 但同時(shí)又更難了 ”， 其原因是，說(shuō) “它更容易 ”是因?yàn)樗?jiǎn)化了假陽(yáng)性率高的指標(biāo)（如肌酐清除率） ，以及特異性 差的指標(biāo)（如尿量、尿鈉、尿滲透壓〉血漿滲透壓及低血鈉等） ；說(shuō)它 更難”是因?yàn)楸仨毰? 除多種肝病以外的誘因（如肌酐清除率、尿量、尿鈉、尿滲透壓〉血漿滲透壓等） 。因此， AKI 的命名和分型是一個(gè)將是一個(gè)良好的選擇。 近年來(lái)提出，將 急性腎衰竭（acute renal failure, ARF ）"更名為 急性腎損傷（acute kidney injury, AKI

22、）”°AKI約占住院肝硬化患者的 20%，判斷標(biāo)準(zhǔn)定為患者血肌酐突然增加》 3 mg/L （＞ 26.4卩mol/L ,或增加》50% （達(dá)到基線值的1.5倍）。肝硬化并發(fā)ARF常與AKI混淆， 后者最常見(jiàn)的原因有腎前性氮質(zhì)血癥（容量反應(yīng)性腎前性 AKI ）、急性腎小管壞死和 HRS 三種。由于肝硬化的進(jìn)行性血管擴(kuò)張狀態(tài)導(dǎo)致了相對(duì)低血容量和腎臟低灌注， 肝硬化失代償 患者一旦有效血容量減少，則極易加速 AKI 進(jìn)展。 HRS 可自發(fā)產(chǎn)生，但出現(xiàn)加重血管舒張 的事件如 SBP 時(shí)，則易被誘發(fā)。 AKI 的特殊治療方法主要是針對(duì)可能的原因和發(fā)病機(jī)制。 其中，血管收縮劑是治療 HRS 的有效過(guò)

23、渡療法；而對(duì)于難治性 AKI 患者，肝移植是另一種 合理的選擇。雖然有學(xué)者提出從更廣的角度即腎衰竭（ renal failure ）進(jìn)行研究，但考慮到在 住院肝硬化患者中腎衰竭約占 20%，其中慢性腎衰竭僅占 1%，反之 AKI 則占到 19%。因此， 從 AKI 角度研究更具代表性和更為適當(dāng)。 根據(jù)我們的體會(huì)，AKI與HRS的差異有：①HRS為肝硬化伴腹水，血肌酐〉133卩mol/L （15mg/L ”，并排除肝病本身以外因素（利尿劑、休克、腎毒性藥物等）的影響；② AKI 為血肌酐的突然增加》26.4卩mol/L（3mg/L ”，或增加》50% （達(dá)到基線值的1.5倍），而不 用除外其

24、他因素的影響（是否容量反應(yīng)性），故包含 HRS :③HRS診斷表面容易，實(shí)際上 較為困難，這是因?yàn)橐懦瓮庖蛩夭⒉蝗菀祝欢?AKI 診斷不難，但處理須區(qū)別病因。由 此看來(lái)，設(shè)立 AKI 診斷的意義是突出實(shí)用性， 尤其在目前臨床難以將三者明確區(qū)別開(kāi)來(lái)時(shí)， 至少可將它們進(jìn)行總體研究。 五、低鈉血癥的處理 低鈉血癥是肝硬化晚期的一種常見(jiàn)并發(fā)癥， 其發(fā)病率與病死率呈平行相關(guān)。 有證據(jù)表明， 低鈉血癥可影響大腦功能和誘發(fā) HE ;它還是肝移植的一個(gè)危險(xiǎn)因子，其與移植后并發(fā)癥發(fā) 生率升高相關(guān)， 并且可影響移植后短期生存率。 低鈉血癥是由于腎臟清除無(wú)溶質(zhì)水的能力減 弱，從而導(dǎo)致水 /鈉潴留不平衡，

25、造成血鈉濃度下降和滲透壓降低。 低鈉血癥的主要致病原因是由于循環(huán)障礙而致精氨酸血管加壓素（ arginine vasopressin, AVP ”非滲透性分泌過(guò)多。已證實(shí) AVP在肝硬化伴低鈉血癥發(fā)病中的主要作用有：①肝硬 化伴腹水時(shí)血漿 AVP 升高與無(wú)溶質(zhì)水的排出減少密切相關(guān)； AVP 越高，無(wú)溶質(zhì)水排出越少， 在實(shí)驗(yàn)性肝硬化中， AVP分泌增加與水排出量減少相平行；②在實(shí)驗(yàn)性肝硬化中，已證實(shí) 水通道 2（即 AVP 調(diào)節(jié)性水通道，介導(dǎo)水從細(xì)胞小管側(cè)至毛細(xì)管側(cè)的運(yùn)輸）運(yùn)輸能力增強(qiáng)， 而先天性AVP缺失大鼠（Brattleboro大鼠）不會(huì)發(fā)生水排出障礙；③使用 vaptans （特

26、異性 AVP V2 受體拮抗劑）可恢復(fù)大部分肝硬化伴低鈉血癥者腎臟排出無(wú)溶質(zhì)水的能力，糾正血 鈉濃度， 而中斷用藥與低鈉血癥復(fù)發(fā)相關(guān)。 該癥在治療上十分棘手， 簡(jiǎn)單補(bǔ)鈉不僅易致水鈉 潴留， 也難以達(dá)到糾正目的。 更重要的是， 臨床上已常見(jiàn)因輸入高鈉液體所致橋腦中央髓鞘 溶解癥。Vaptans的作用機(jī)制為特異性拮抗 AVP與腎小管上的V2受體結(jié)合。短期使用vaptans 可顯著提高腎臟排泄無(wú)溶質(zhì)水的能力，從而改善低鈉血癥；長(zhǎng)期使用 vapta ns有利于持續(xù)改 善血鈉濃度，但迄今可獲取的此方面的信息還較為有限。 vaptans 代表了一種新的增高肝硬 化血鈉濃度的治療藥物，現(xiàn) vapt

27、ans主要包括莫扎伐普坦( mozavaptan)、利希普坦 (lixivaptan )、考尼伐坦(conivaptan)、沙特普坦(satavaptan)、托伐普坦(tolvaptan)。 最近一項(xiàng)研究報(bào)道了 vaptans 對(duì)肝硬化伴低鈉血癥患者的長(zhǎng)期作用。在這項(xiàng)研究中，按 照對(duì)血鈉濃度的影響，患者接受了不同劑量的 vapta ns聯(lián)合利尿劑治療。該研究發(fā)現(xiàn)從治療 第一日開(kāi)始直到一年患者的血鈉濃度可得到改善。 雖然這一結(jié)果令人高興， 但尚需進(jìn)一步明 確vaptans對(duì)肝硬化伴低鈉血癥患者的長(zhǎng)期療效。 vaptans治療肝硬化腹水的研究也有報(bào)道， 2 項(xiàng)研究表明 RWJ-351647

28、和沙特普坦可以有效減少肝硬化腹水，并且沙特普坦對(duì)無(wú)低鈉血 癥的肝硬化腹水患者也有效果。目前，我科在多中心臨床驗(yàn)證中應(yīng)用托伐普坦( tolvaptan) 治療失代償肝硬化伴頑固性腹水 9 例(含對(duì)照組)，初步獲得良好療效。 總之，目前的資料表明 vapta ns可安全用于治療肝硬化低鈉血癥。但應(yīng)該注意，這種藥 物具有強(qiáng)大的利尿功能， 可能在短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞外液的明顯改變， 所以需要在嚴(yán)密的臨床 監(jiān)護(hù)下使用，特別是在治療的起始階段和增加用藥劑量時(shí)。此外對(duì)于 vapta ns聯(lián)合其他利尿 劑治療肝硬化的資料尚不多，聯(lián)合使用大劑量利尿劑時(shí)需謹(jǐn)慎。 鑒于AVP升高是肝硬化低鈉 血癥發(fā)生的重要因素

29、，AVP V2受體拮抗劑vaptans弋表了一種新的改善肝硬化血鈉濃度的治 療方案。然而對(duì)于 vapta ns的長(zhǎng)期療效、安全性以及與其他利尿劑聯(lián)合治療等方面的資料尚 少，所以應(yīng)該進(jìn)一步深入研究 vapta ns在肝硬化低鈉血癥中的應(yīng)用。 六、支鏈氨基酸應(yīng)用的新認(rèn)識(shí) 由于支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸的比例失調(diào) ,可以改變兩種氨基酸進(jìn)入血腦屏障的比 例，其結(jié)果是肝昏迷者進(jìn)入中樞的芳香族氨基酸顯著增多， 而假性神經(jīng)遞質(zhì)多為芳香族氨基 酸，故通過(guò)調(diào)節(jié)支鏈氨基酸的比例 ,減少芳香族氨基酸進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有治療作用。臨床 常用的支鏈氨基酸液、六合氨基酸液等已證實(shí)在治療肝性腦病過(guò)程中發(fā)揮一定療效。

30、然而， 上世紀(jì)九十年弋國(guó)際上曾對(duì)其療效產(chǎn)生了質(zhì)疑，提出重新評(píng)價(jià)的必要。 2009 年，《肝性腦病 診斷治療專家共識(shí)》根據(jù)最近部分有效研究結(jié)果，對(duì)其予以肯定。不過(guò)，最近的研究提示 ALF 和 CLF 時(shí)肝和肌肉的支鏈 a酮酸脫氫酶(branched-chain aketo acid dehydrogenase, BCKDH )復(fù)合物在催化 BCAA 弋謝的活性存在差異，因此對(duì)不同病情的肝衰竭患者在補(bǔ)充 支鏈氨基酸時(shí)應(yīng)區(qū)別對(duì)待。 Honda 等比較大鼠 ALF 和 CLF 時(shí)肝和肌肉 BCKDH 復(fù)合物在催 化BCAA代謝的活性差異。他們發(fā)現(xiàn) ALF模型中，支鏈 a酮酸（BCKA ）和BC

31、AA的血漿 水平明顯增高，而 BCKDH 活性明顯降低，而在 CLF 模型與之正好是相反，且 BCKDH 活 性增高伴有 BCKDH 激酶的降低，提示 BCKDH 增高與 BCKDH 滅活相關(guān)。上述結(jié)果說(shuō)明 BCAA 代謝在 ALF 是降低的， 而在 CLF 則是增高的， 提示前者不宜補(bǔ)充 BCAA 制劑， 后者 則可補(bǔ)充 BCAA 制劑。因此，對(duì)此類制劑的應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)不同類型肝衰竭患者體內(nèi) BCAA 代謝情況，加以區(qū)別對(duì)待。 七、繼發(fā)感染 研究表明60%?80%的肝衰竭患者繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染，且常表現(xiàn)為多部位、多種細(xì) 菌感染和多次感染。 繼發(fā)感染既是重癥肝病的主要合并癥之一， 也是肝衰

32、竭的重要誘因和加 重因素。因此， 探討重癥肝病繼發(fā)感染的發(fā)生機(jī)制、臨床特點(diǎn)、預(yù)防及治療措施具有重要意 義。繼發(fā)感染的發(fā)病機(jī)制主要有：①補(bǔ)體缺乏及血清調(diào)理作用下降；② Kupffer細(xì)胞數(shù)量下 降和功能減弱；③腸道細(xì)菌易位。 （一）嚴(yán)重膿毒癥 近年來(lái)的研究提示膿毒癥已是 ACLF 及嚴(yán)重肝硬化最重要的誘因之一。新近將嚴(yán)重膿 毒癥定義為： 機(jī)體對(duì)侵入性病原的過(guò)度炎癥反應(yīng)及凝血反應(yīng)。 根據(jù)進(jìn)展為終末期器官功能衰 竭和死亡的危險(xiǎn)程度， 由輕至重可分為膿毒癥、 嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克三期。 肝硬化尤其 是失代償肝硬化患者更易并發(fā)膿毒癥， 并因此而導(dǎo)致器官功能衰竭甚至死亡。 已有充分證據(jù) 表明，肝硬

33、化并發(fā)嚴(yán)重膿毒癥常伴隨標(biāo)志性的細(xì)胞因子反應(yīng)失衡，即 “細(xì)胞因子風(fēng)暴 ” （ “cytokine storm ）”，它使正常的有利于抗感染的免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)化為劇烈的、有破壞性的過(guò)度 炎癥反應(yīng)。 這種過(guò)度致炎反應(yīng)的分子機(jī)制尚不清楚。 對(duì)于肝硬化并發(fā)嚴(yán)重膿毒癥患者， 致炎 細(xì)胞因子的過(guò)量釋放是其關(guān)鍵原因，可導(dǎo)致肝功能急劇障礙及器官 /系統(tǒng)功能衰竭如休克、 腎功能衰竭、急性肺損傷或急性呼吸道窘迫綜合征（ ARDS ）、凝血功能障礙及肝性腦病 （hepatic encephalopathy, HE ）等。此外，此類患者還可因此并發(fā)高血糖癥、 AVP分泌缺陷、 腎上腺功能障礙和筋膜間隔綜合征（ com

34、partment syndromes） 。已證實(shí)一些治療方案（如重 組人 C 反應(yīng)蛋白及對(duì)呼吸功能衰竭患者的氣道保護(hù)措施）對(duì)不伴有肝硬化的嚴(yán)重膿毒癥或 休克的患者有效， 但至今仍缺乏隨機(jī)試驗(yàn)以評(píng)估其 （這些方案） 對(duì)伴有肝硬化的嚴(yán)重膿毒癥 的療效。其他的治療措施有：對(duì)肝硬化并發(fā)膿毒癥患者及早使用抗菌素防治 SBP,使用血管 加壓素或糖皮質(zhì)激素， 采用腎替代療法或人工肝治療， 以及對(duì)消化道、 口腔進(jìn)行預(yù)防性抗感 染治療，但其各自療效都有待評(píng)估。 （二）自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（ SBP） SBP 是重癥肝病最常見(jiàn)的感染。同時(shí)，由于本病在非肝病患者中極其少見(jiàn)，提示 SBP 確與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)。目

35、前，對(duì) SBP的快速診斷及預(yù)后判斷可總結(jié)為：①白細(xì)胞酯酶紙 條法經(jīng)驗(yàn)最多，最為成熟，并已國(guó)產(chǎn)化；②乳鐵蛋白較為新穎，很有前途；③粒細(xì)胞彈性蛋 白酶也是敏感指標(biāo)；④白細(xì)胞介素 -8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子亦有一定價(jià)值；⑤白細(xì)胞介 -6、腫 瘤壞死因子尚存在爭(zhēng)議；⑥降鈣素原敏感性欠佳；⑦一氧化氮、 C-反應(yīng)蛋白價(jià)值不大。 肝硬化并發(fā) SBP 的患者，及早進(jìn)行抗菌治療及靜脈輸注人血白蛋白可減少腎衰竭發(fā)病 率，并提高生存率。對(duì)于重癥肝病合并 SBP,我們的經(jīng)驗(yàn)是：①患者病情重，住院時(shí)間長(zhǎng)， 易并發(fā)感染，其中以 SBP最為常見(jiàn)。②臨床癥狀、體征表現(xiàn)不典型或缺如。③實(shí)驗(yàn)室檢查 陽(yáng)性結(jié)果少：一是因?yàn)槌Ｒ?guī)

36、和生化不夠典型， 二是因?yàn)楦顾囵B(yǎng)陽(yáng)性率低； 因此， 快速診斷 方法值得研究和推廣。④病情轉(zhuǎn)化、進(jìn)展快，一旦貽誤戰(zhàn)機(jī)，預(yù)后惡劣。⑤防治要點(diǎn)可概括 為：保持警惕，放寬抗菌藥物應(yīng)用指征，重拳出擊。 經(jīng)驗(yàn)性抗生素的治療指征和藥物選用原則 根據(jù) 2007 年美國(guó)急性肝衰竭研究小組制定 的ALF患者重癥監(jiān)護(hù)的推薦意見(jiàn)，經(jīng)驗(yàn)性抗生素的治療指征為：①培養(yǎng)提示有明確的分離 菌株；②HE惡化或11/111度HE;③頑固性低血壓；④存在全身炎癥反應(yīng)綜合征（ systemic inflammatory response syndrome, SIRS ）證據(jù)；⑤體溫＞ 38 C或v 36 C；⑥白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞ 12

37、 000/mm3或v 4 000/mm3 :⑦脈搏〉90/min ;⑧等待肝移植者。 同時(shí)， 經(jīng)驗(yàn)性抗生素的治療藥物選用原則為： ①首選覆蓋革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的廣 譜抗生素（如第 3代頭孢菌素）；②靜脈導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥和 /甲氧西林耐藥金黃色葡萄球 菌（ MRSA ）感染推薦使用萬(wàn)古霉素； ③應(yīng)用抗生素后未取得快速顯效者應(yīng)加用抗真菌藥物； ④不推薦使用氨基糖苷類抗生素 （因其具有腎毒性）。在西方國(guó)家， 抗生素用量掌握通常十 分嚴(yán)格， 但對(duì)于肝衰竭患者， 從用藥指征到選用原則均已明顯放寬， 提示此類患者極易合并 感染，且一旦發(fā)生，預(yù)后不良。 八、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合核苷類藥物治療乙型肝炎

38、肝衰竭 日本 Fujiwara 等提出， CHB 急性發(fā)作后，可出現(xiàn)較重的、威脅生命的肝炎，故必須及 時(shí)治療。他們把這類肝炎定義為嚴(yán)重急性發(fā)作性 CHB，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①確認(rèn)為 CHB患者； ②凝血酶原活動(dòng)度（PTA）＜正常對(duì)照60%、總膽紅素（T.Bil ）＞ 51.3卩mol/L谷丙轉(zhuǎn)氨酶 （ALT ）＞300 IU/L 。如果 PTA 小于對(duì)照 40%，或出現(xiàn)肝性腦病，則認(rèn)為是 ALF。 42名被 診斷為嚴(yán)重急性發(fā)作 CHB， 16 名為回顧性研究， 26名為前瞻性研究。激素方案為：一旦診 斷為嚴(yán)重急性發(fā)作 CHB，如果屬于早期即診斷后小于 10日者，開(kāi)始給予潑尼松龍 60mg/日，

39、 至少4日當(dāng)患者顯示 PT有恢復(fù)趨勢(shì)，則減量每 4日至少10mg，至30mg。然后按照ALT 水平下降趨勢(shì)，每 2周或更長(zhǎng)時(shí)間逐漸減量 2.5mg到5mg。如果屬于延遲者，即診斷后大 于 10 日者，開(kāi)始 1 000mg 甲基強(qiáng)的松龍 3 日，其后方法同早期診斷者。 病毒治療方案為 LAM 及 ETV ?；仡櫺匝芯康牟±挥锰瞧べ|(zhì)激素治療，未聯(lián)合 NAs 抗病毒治療而前瞻性研究 的病例除運(yùn)用糖皮質(zhì)激素外，還部分聯(lián)合抗病毒治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者有 4/16（25%）痊愈， 后者則有 17/26（65%）痊愈，其中 15/17 患者在診斷嚴(yán)重急性發(fā)作 CHB10 日內(nèi)開(kāi)始糖皮質(zhì) 激素治療。 而在診

40、斷 10 日以后才開(kāi)始治療的 5 名患者無(wú)一例痊愈。 沒(méi)有一個(gè)延遲 10 日以上 才開(kāi)始糖皮質(zhì)激素治療者，病情恢復(fù)。可能因?yàn)榇竺娣e的肝細(xì)胞已經(jīng)梗死，延遲 10 日以上 時(shí)抑制炎癥反應(yīng)已經(jīng)無(wú)效。據(jù)此認(rèn)為，早期糖皮質(zhì)激素（出現(xiàn)嚴(yán)重急性發(fā)作 CHB10 日內(nèi)） 聯(lián)合 NAs 可能是一種防止嚴(yán)重急性發(fā)作 CHB 進(jìn)一步病情惡化的優(yōu)化治療方案。 九、保肝抗炎治療等支持療法的價(jià)值 在肝炎重癥化過(guò)程中關(guān)于保肝抗炎治療本來(lái)并無(wú)爭(zhēng)議。 然而， 近年來(lái)在重視抗病毒治療 的同時(shí)，對(duì)其有所忽略。我們?cè)?CHB 抗病毒治療的同時(shí)，曾提出過(guò)有關(guān)保肝抗炎的重要性 如下： ①病毒只是病理生理過(guò)程中的一個(gè)重要啟動(dòng)因子

41、， 炎癥已經(jīng)長(zhǎng)期和反復(fù)啟動(dòng)后， 形成 了后續(xù)效應(yīng)（瀑布效應(yīng)）：②NAs抗病毒治療主要控制病毒復(fù)制，而干擾素類主要通過(guò)免疫 調(diào)節(jié)抗病毒， 故仍須抗炎保肝； ③抗病毒之所以須長(zhǎng)期進(jìn)行， 是因?yàn)槿狈λ拗鞯膹?qiáng)有力免疫 應(yīng)答（缺乏后勁）；④肝纖維化掃描在炎癥時(shí)明顯增高，且常持續(xù)一定時(shí)間；⑤ HBV被抑制 后仍常見(jiàn)ALT增高；⑥存在其他肝病相關(guān)問(wèn)題（脂肪肝、肝纖維化等） 。近年，在酒精性中 毒性肝病中發(fā)現(xiàn)， 在戒酒的前 3 周常見(jiàn)炎癥反應(yīng)加重， 提示酒精的免疫抑制作用有助于降低 炎癥反應(yīng)， 上述結(jié)果充分證明病因治療并不能代替對(duì)癥支持療法。 對(duì)于肝炎重癥化， 更為突 出的表現(xiàn)是： ①一旦因病毒所誘導(dǎo)的過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)已經(jīng)激發(fā)， 抗病毒治療已不能阻止重癥化 進(jìn)程； 同理， ②糖皮質(zhì)激素也不能改善病情和預(yù)后； ③因大多數(shù)患者的重癥化常發(fā)生于原有 慢性肝病基礎(chǔ)上，包括肝炎、脂肪肝、肝纖維化及肝硬化，故一旦發(fā)病，從肝臟到全身內(nèi)環(huán) 境均發(fā)生很大變化， 故保肝抗炎治療顯得更為重要， 人工肝治療的基本出發(fā)點(diǎn)就是提供一個(gè) 有利于肝細(xì)胞再生或肝移植的良好內(nèi)環(huán)境。