中藥藥劑學課件(北京中醫(yī)藥大學)13-外用膏劑.doc

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第十三章 外用膏劑 第一節(jié) 概述 一． 定義、特點與分類 1.定義 外用膏劑系指采用適宜的基質將藥物制成專供外用的半固體或近似固體的一類劑型。 2．特點 易涂布或粘貼于皮膚、黏膜或創(chuàng)面，起保護創(chuàng)面、潤滑皮膚的局部治療作用，以及通過透皮吸收起全身治療作用。 3．分類 按基質和形態(tài)分為兩大類： 油脂性 乳劑型 水溶性 軟膏劑（Ointments） 半固體，易涂布 糊劑 凝膠劑 涂膜劑（廣義） 硬膏劑（plasers） 鉛硬膏 橡膠硬膏 巴布膏劑 透皮貼劑 外用膏劑分類示意表 種類 基質 舉例 軟膏劑 油脂性 油脂類、類脂類、烴類 蛤蜊油 乳劑型 水相、油相和乳化劑 雪花膏、冷霜 水溶性 水溶性基質、親水性凝膠 硬膏劑 黑膏藥 植物油＋紅丹（Pb3O4） 狗皮膏 橡膠硬膏 生橡膠、增粘劑、軟化劑、填充劑 麝香止痛膏 巴布膏劑 親水性基質/保濕劑、填充劑、滲透促進劑 芳香巴布劑 透皮貼劑 膜聚合物和骨架材料、壓敏膠 東莨菪堿貼劑 糊劑、凝膠劑、涂膜劑、眼用軟膏 透皮貼劑— 經皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Delivery Sestem,TDS） 經皮治療系統(tǒng)（Transdermal Therapeutic Sestem,TTS） 緩（控）釋制劑 二． 外用膏劑的經皮吸收 （一）經皮吸收機理 1．皮膚構造 表皮層：角質層、透明層、顆粒層、棘層、基底層（五層細胞） 具屏障功能（ 脂溶性強、油/水分配系數(shù)大的藥物易透過） 真皮層：血管、神經、淋巴管、皮脂腺、毛囊（無屏障功能） 皮下脂肪組織：豐富的血管、汗腺和疏松的結締組織（同真皮） 藥物經皮吸收過程－藥物通過皮膚吸收入血的過程 釋放—藥物從基質中脫離出來并擴散到皮膚或黏膜表面 穿透—藥物通過表皮進入真皮、皮下組織，起局部治療作用 吸收—藥物通過皮膚微循環(huán)，或與黏膜接觸后通過血管或淋巴管 進入體循環(huán)而產生全身作用。 藥物經皮吸收的途徑： ①完整的表皮：脂溶性藥物以非解離型透過皮膚（角質層及其細胞間隙） ②毛囊、皮脂腺：藥物通過毛囊壁和皮脂腺到達真皮和皮下組織 （脂溶性藥物） ③汗腺：藥物通過毛囊壁和皮脂腺到達真皮和皮下組織 （水分子和離子型藥物） （二）影響藥物吸收的因素 1．皮膚因素： 正常皮膚 表皮層厚薄（性別、年齡）0.16～0.8mm；毛孔多少 皮膚潔凈程度（“酸罩”）；濕度、溫度 病變皮膚 病損程度（表皮屏障功能 ） 2．藥物因素： 理化性質 脂溶性和油/水分配系數(shù) 藥物透皮速率dQ/dt 與藥物皮膚/基質分配系數(shù)K、溶于基質中的藥物濃度C、擴散系數(shù)D、給藥面積A成正比；與有效屏障厚度T成反比 3．基質因素 基質作用―-藥物從基質中釋放取決于藥物在基質的分配系數(shù)大小 藥物在基質中解離度愈大，愈 利于吸收 藥物在角質層/基質的分配系數(shù)愈大，愈 利于吸收 基質類型— 兩親性利于吸收，加入表面活性劑利于釋藥和吸收； 藥物透皮機會 ，吸收增快（O/W型 >W/O型 >油脂性） 4. 附加劑：加入表面活性劑 滲透促進劑（ 二甲基亞砜、氮酮、萜烯類 ），利于吸收； 基質作為閉塞性敷料時，使角質層含水量由15～50％ ，滲透性增加5～10倍。 其他因素：298--299頁 第二節(jié) 軟膏劑 一． 概述 皮膚 定義：藥物與適宜基質制成的容易涂布于 黏膜 半固體外用制劑 創(chuàng)面 特點：局部作用（保護、防皸裂、防腐、殺菌、消炎、收斂等 全身作用（例如：硝酸甘油軟膏；東莨菪堿TTS制劑） 釋放： 藥物從基質中釋放出來到皮膚（保護、防皸裂等） 穿透： 藥物透過表層角質層到真皮層（殺菌、消炎、收斂） 吸收： 藥物吸收入血（全身治療作用） 二．基質 掌握常用基質的種類、特點和應用 基質基本條件：涂展性、粘稠性（易涂布）；理化性質穩(wěn)定 無刺激性；室溫時半固體，遇體溫不熔化， 但能軟化（有適宜的凝固點和軟化點） （一） 油脂性基質 1．植物油： 高級脂肪酸甘油酯：十八酸（硬脂酸）C17H35COOH 十六酸（棕櫚酸）C15H31COOH 十四酸（肉豆蔻酸）C14H29COOH 油酸、亞油酸、亞麻酸、花生酸等 2．類脂類：高級脂肪酸醇酯 3．烴類：石油餾出物 液體（液體石蠟）、半固體（凡士林）和固體（石蠟、地蠟） 4．硅酮類：聚二甲基硅氧烷，簡稱硅油 類別 常 用 基 質 應 用 特 點 油脂類 豚脂（己已淘汰）、植物油、 氫化植物油等 （高級脂肪酸甘油酯） 易酸敗 類脂類 羊毛脂（含膽甾醇及其酯） 蜂蠟 （棕櫚酸蜂蠟醇酯） 強吸水性、強滲透性 有一定乳化作用 烴類 凡士林 石蠟、液狀石蠟（輕質：d=0.82～0.88；重質：d=0.86～0.9） 常用基質、化學性質穩(wěn)定 用于調節(jié)稠度 硅酮類 二甲聚硅、甲苯聚硅 對眼有刺激性 處方例： 1．單軟膏（治手足皸裂） 2.白色軟膏 蜂蠟 330g 無水羊毛脂 50g 植物油 適量 白蜂蠟 50g 全量 1000g 白凡士林 適量 全量 1000g 3．親水凡士林 白蜂蠟 80g 硬脂醇 30g 膽固醇 30g 白凡士林 適量 全量 1000g 4．硫磺魚石脂軟膏 魚石脂 Ichthammoli 10g 升華硫 Sulfuris Sublimati 10g 醋酸鋁 Aluminii Acetatis 5g 羊毛脂 Adipis Lanae 25g 液體石蠟 Paraffini Liquidi 10g 凡士林 Vaselini 40g 全量 100g （二）乳劑型基質 1．基本條件：粘稠性、涂展性、穩(wěn)定性、無刺激性； 理化性質穩(wěn)定；無刺激性；室溫時半固體， 遇體溫不熔化，但能軟化（凝固點、軟化點） 能與藥物的水溶液或油溶液互相混合，吸收分泌液， 促進穿透，易洗滌，不污染衣服（W/O不易達到）。 基本物質：油相（油脂性基質），水相和乳化劑 2．乳化劑：具有親水基和親油基，對油/水（基質）的親和性， 能幫助藥物溶解或分散；對皮膚具有濕潤作用， 改變角質層結構，利于藥物穿透 （1）O/W型：含水量較大，對皮膚的穿透梨較W/O型強，可洗性好， 需加保濕劑 （2）W/O型：有油膩感，能吸收水分，對皮膚有一定穿透力，不易洗滌 穿透性和可洗性：O/W型 > W/O型 為什么？ 潤滑性和穩(wěn)定性：W/O型 > O/W型 （不易失水、霉?。? 附加劑：增稠劑 調節(jié)稠度，使在室溫下呈半固體（石蠟） 保濕劑 使水相不失水（甘油） 乳化劑 （O/W型；W/O型） 穩(wěn)定劑（既有輔助乳化劑作用，又有增稠、穩(wěn)定作用） 如蜂蠟、單硬脂酸甘油酯 防腐劑 （尼泊金類0.05～0.1%、山梨酸0.2％，等） 抑菌劑（眼用軟膏） 抗氧劑、滲透促進劑等 處方例： （1） “雪花膏”基質 硬脂酸 Acidi Stearici 150.0g 液體石蠟 Paraffini Liquidi 125.0g 油相 石蠟 Paraffini 125.0g 三乙醇胺 Triaethanolamini 40.0g 乳化劑 甘油 Glycerini 50.0g 保濕劑 硼砂 Boraxi 2.0g ？ 尼泊金 Nipagin 1.0g 防腐劑 蒸餾水 Aquae Destillatae 460.0g 水相 共制成 1000.0g 乳化劑形成機制： ①胺皂的形成： C17H35COOH + N(C2H4OH)3 C17H35COONH(C2H4OH)3 ②鈉皂的形成： Na2B4O7 + 3H2O 2NaBO2 （偏硼酸鈉）+ 2H3BO3（硼酸） NaBO2 + 2H2O H3BO3 + NaOH C17H35COOH + NaOH C17H35COONa + H2O （2） “冷霜”基質 分析處方 白凡士林 120.0g 無水羊毛脂 80.0g 白蜂蠟 80.0g 液體石蠟 280.0g 司盤-80 30.0g 硼砂 7.0g 苯甲酸鈉 5.0g 蒸餾水 418.0g 乳化劑： ① 司盤-80；②鈉皂（同上）； ③C25H51COOH + NaOH C25H51COONa + H2O （3）“膚輕松”軟膏 Fluocinoloni Acetonidi Acetatis 0.25g Vaselini Albi 100.0g Paraffini Liquidi 60.0g Alcoholis Stearylii (十八醇) 90.0g Natrii Laurylis Sulfatis（月桂醇硫酸鈉） 10.0g Dimesulfoxidi (二甲基亞砜) 15.0g Ethylparabeni （尼泊金乙酯） 1.0g Glycerini 1.0g Aquae Destillatae ad 1000.0g 油所需HLB值 乳化劑HLB值 用作軟膏基質的乳化劑 類型 類 別 舉 例 陰 離 子 型 肥皂類（RCOO）n-Mn+ 硫酸化物 ROSO3- M+ 磺酸化物 RSO3- M+ 硬脂酸、油酸、月桂酸等鈉（鉀、胺）、鈣（鎂）鹽 十二烷基硫酸鈉、硫酸化蓖麻油、硬脂醇硫酸鈉等 十二烷基苯磺酸鈉、阿洛索（琥珀酸磺酸鈉） 非 離 子 型 脫水山梨醇脂肪酸酯 司盤20、40、60、80（脂肪酸山梨坦類） 聚氧乙烯脫水山梨醇 脂肪酸酯類 吐溫20、40、60、80（聚山梨酯類）易使脂肪組織增厚；忌用于堿類、重金屬鹽類、酚類、鞣質藥物 聚氧乙烯脂肪酸酯類 賣澤類 聚氧乙烯脂肪酸酯類 芐澤類（西土馬哥、平平加O、埃莫爾弗） 烷基酚聚氧乙烯醚 乳化劑OP 其 他 高級醇類 膽甾醇、蜂蠟醇、十六醇等 （三）水溶性基質： 天然或合成的高分子（水溶性）物質 聚乙二醇 PEG < 700 液體；PEG 1000～1500 半固體；2000以上固體 缺點：潤滑性差，干后有粗糙感；不能容納大量水分；對發(fā)炎皮膚 有輕微刺激；與鞣酸、苯甲酸、尼泊金類有配伍禁忌；對塑料有溶解作用（包裝材料）。 甘油∶明膠∶水（10～30∶1～3∶70～80）； 其他： 纖維素類：MC（pH2～12均穩(wěn)定）、CMC-Na（ pH5～10穩(wěn)定，不稀化）、海藻酸鈉、聚丙烯酸等 三．軟膏劑的制備 掌握軟膏中藥物的處理及加入基質中的方法 (一) 基質的凈化和滅菌 150℃ 1h (二) 制備方法 1． 研和法 適于基質熔點相差不大， 藥物為不溶性固體、不宜加熱； 少量制備 研磨、過篩（混勻） 研勻 藥物 加液研磨 加少量基質 逐加基質至全量 器具或機械： 軟膏刀（板）、乳缽（電動乳缽）、三滾筒軟膏研磨機 2． 熔合法 適于基質熔點相差較大， 藥物為可溶性固/液體 固體基質 高于基質熔點 熔化 加入半固體、液體基質 溫度 攪拌 加入可溶性藥物，混合熔化 揮發(fā)性藥物冷至40℃以下 攪至冷凝 3． 乳化法 油相――油溶性基質、脂溶性藥物、親油乳化劑（HLB值較?。? 水相----水溶性基質、水溶性藥物、親水乳化劑（HLB值較大） 操作步驟： 油相（置干燥容器內）加熱熔融至70～80℃左右，備用； 水相（置容器內）加熱熔融至70～80℃左右，備用； 內相 外相（或外相加入內相），降溫繼續(xù)攪拌至冷凝。 附：附加劑隨水溶性、脂溶性并入水相或油相加熱 （例：305～306頁） 四、外用凝膠劑 藥物＋基質（高分子材料） 液體或半固體凝膠狀 （均一、混懸、乳劑型） 水性凝膠 親水性高分子化合物（講義） 油性凝膠 高級脂肪酸甘油酯、二價皂 制備 基質的溶脹 藥物的加入 眼膏劑： 定義：藥物＋基質 眼用（滅菌）軟膏劑 要求：對眼部無刺激（基質和藥物粒度）、操作時無細菌污染 制備：（見講義） 中藥復方眼膏劑 （有待于提高） 四．軟膏劑的質量檢查與包裝 軟膏劑的成型和質量與其熔點（或滴點）、粘度（稠度）、伸展性和酸堿度等性質密切相關，特別是應具有適宜的流動性，便于應用。 1．熔點（或滴點） 熔點系指樣品熔化時的溫度。滴點系指樣品在標準條件下受熱熔化而從管口落下第一滴時的溫度?？诜鄤┮话阌鲶w液（或唾液）后即可熔化，而一般軟膏劑以接近凡士林的熔點為宜，便于涂布或粘貼于皮膚、黏膜和創(chuàng)面，釋放藥物后起保護、潤滑或治療作用。測定方法可采用藥典方法，軟膏劑的滴點多控制在45℃～55℃左右。 2．粘度 粘度（viscosity）系指流體對流動的阻抗能力，作為流體性質的指標，也是研究半固體制劑流變性的最基本參數(shù)?？砂凑罩袊幍涞囊?guī)定，選擇適宜的粘度計測定流體的粘度。粘度可分別用運動粘度、動力粘度或特性粘數(shù)等表示。 3．伸展性 伸展性（Spreadability）系考察軟膏涂展性能的指標之一。其測定方法是將1g軟膏置于兩塊平行的20cm2大小的板之間，上面一塊重125g，1min后測定其直徑。直徑小于（或等于）50mm的軟膏稱為半鋼體軟膏，直徑大于50小于（或等于）70mm的稱為半流體軟膏。制劑的伸展性與其流動性有關。 4．水值 100g 基質能容納的最大水量（室溫20℃）。 5．酸堿度 為減少對用藥部位的刺激性，半固體制劑需調節(jié)適宜的酸堿度?？捎胮H計測定。pH < 8.3( O/W ) ；pH < 8.5( W/O )。 6．藥物含量測定。7、藥物釋放、穿透與吸收（講義，現(xiàn)刊） 第三節(jié) 硬膏劑 一．黑膏藥 （一）概述 特點：外貼內治（藥物釋放、穿透、吸收入血，起全身治療作用） 分類：傳統(tǒng)劑型－膏藥： 黑膏藥：以植物油與紅丹經高溫煉制而成的黑色膏藥 植物油＋紅丹（pb3O4）高溫煉制 白膏藥：以植物油與宮粉化合而成的黃白色膏藥 植物油＋鉛粉宮粉[2 pbCO3 pb(OH)2堿式碳酸鉛] 100℃煉制（例如白鯽魚膏） 松香膏藥：含油脂的藥料與松香融合而成類黃色的膏藥 植物油＋松香（含松香酸、松脂酸酐）、種子藥材 （例如瘰癘千搥膏：木別子仁、大楓子仁、杏仁、巴豆仁、銅綠、乳香、沒藥） 膠膏藥: 用動物骨膠與藥材細粉混合而成的淡黃色膏藥 植物油 ＋ 動物骨膠調制 （例如夾紙膏：乳香、沒藥、制甘石、當歸、樟腦、輕粉） 吳師機《理瀹駢文》：“膏以帥藥，藥以助膏”（藥物-基質相輔相成） “截”“拔”之說：“凡病所集聚之處，拔之則病自出，無深入內陷之患；病所經由之處，截之則邪自斷，無妄行傳變之虞”。 （現(xiàn)代研究證明，膏胚粘韌，能閉塞其氣，藥性由毛孔等透入皮膚而致通經貫絡）。 例：白鯽魚膏 【處方】鯽魚 600g 蓖麻仁 36g 血余 15g 冰片 15g 巴豆仁 360g 蟾蜍 5個 麻油 1440g 宮粉 1200g 【制法】將處方中藥物（除乳香、冰片外）用植物油浸泡三天，加熱熬至藥枯，去渣濾凈。將藥油煉至滴水成珠，90～100℃時緩緩加入宮粉（油∶宮粉為1～1.5∶1），攪拌使反應成膏，撤離火源，再加入乳香細粉攪勻。噴淋清水，去火毒。灘涂時將膏藥軟化，加冰片混勻，攤于牛皮紙，每張重約0.3～0.32g. 解毒消腫。 治諸惡瘡，瘡瘍初起或腫毒堅硬不潰，腳生雞眼及凍瘡等。 “截”：截斷外界病理因素的惡性刺激，避免繼發(fā)感染，改變神經系統(tǒng)的調節(jié)功能，阻止疾病的蔓延； “拔”：藥力經由角質層、毛孔等透入腠理（皮膚） 揮發(fā)性藥物具有刺激神經末梢、擴張毛細血管、促進吸收的作用，有利于藥物的吸收。 吳師機：“膏（藥）可以統(tǒng)治百病”，“上而頭項，下而腰腳，婦人調經，無不可用”。認為：凡是湯、丸能治愈的病癥，無一不可以改用“薄貼”而收效。開存濟堂：清陽膏（治四時感冒）；散陽膏（治傷寒陰癥）； 金仙膏（治風寒暑濕）；催生膏（貼臍）等 配合敷、熨、罨、涂、熏、浸、洗、擦、搭、沫、嚏、吹、吸、捏、咂、坐、塞、刷、攤、點、滴、燒、照、縛、扎等幾十種外治法。 例如：膏貼病處，熨脊摩腰等法助之。 為現(xiàn)代劑型－－透皮貼劑、巴布劑等（發(fā)揮全身作用）的理論基礎 二．制法 1．工藝流程：提取藥料 - 煉油 - 下丹收膏 - 去火毒- 攤涂 （1）提取藥料 200～220℃（炸料） （2）煉油 藥油 270～320℃煉至“滴水成珠” （3）下丹收膏 下丹，按油∶丹為（ 500∶ 150～210）煉膏 油溫約300℃時下丹 （4）去火毒 將膏藥以細流倒入冷水中，強烈攪拌，冷卻。 （5）攤涂 將膏藥用文火熔化，70℃以下加入細料藥，攤涂于裱背材料。 2．制備原理（討論） （1）鉛皂（基質）的形成機制 油脂與紅丹（植物油＋紅丹（pb3O4）反應機制 pb2 [ pb O4 ] 2 pb++ + [ pb O4 ]-4 RCOO pb++ 鉛皂 具有兩親性結構，有促滲作用 RCOO （油酸：順十八烯-9酸、硬脂酸、軟脂酸等） （2）丙烯酸（火毒）的生成 CH2OH O CHOH －2H2O CH2= CH－C－OH （丙烯酸，具強烈刺激味） CH2OH 丙烯醛（植物油中脂肪酸熱解脫羧生成醛酮類） 3. 劑改思路 藥料提取 改炸料為提取; 基質的代用品; 勞動保護問題 三．質量檢查 課堂練習題 一．單項選擇題 1．凡士林為軟膏劑基質，為改善其吸水性常加入的物質是（ ） ①石蠟 ②乙醇 ③羊毛脂 ④甘油 2．下列哪種基質對藥物的釋放穿透最好（ ） ①油脂性 ②O/W型 ③W/O型 ④水溶性 3．制備黑膏藥的最關鍵步驟是（ ） ①提取藥物 ②煉油 ③下丹 ④去火毒 4．下列關于透皮貼劑的敘述，錯誤的是（ ） ①貼劑作用時間長 ②貼劑制備工藝復雜 ③貼劑可起全身與局部治療作用 ④中藥提取物適于制成貼劑 5．下列關于軟膏劑基質的敘述，錯誤的是（ ） ① 油脂性基質對皮膚有軟化保護作用 ②水溶性基質可用于糜爛創(chuàng)面 ③乳劑型基質需加入保濕劑 ④乳劑型基質油膩性小，易清洗 6．下列關于橡膠膏劑特點的陳述，錯誤的是（ ） ①黏著力強 ②攜帶運輸方便 ③不污染衣服 ④容納藥物量多 二、多項選擇題 1．下列屬于水包油型乳化劑的有（ ） ①聚山梨酯類 ②脂肪酸山梨坦類 ③平平加O ④三乙醇胺 ⑤十二烷基硫酸鈉 2．可作為眼膏劑常用基質的有（ ） ①液體石蠟 ②石蠟 ③羊毛脂 ④凡士林 ⑤硅酮 3．藥物經皮吸收的途徑為（ ） ①角質層細胞及其間隙 ②毛囊 ③皮脂腺 ④汗腺 ⑤汗毛 4．有關影響藥物經皮吸收的陳述，正確的是（ ） ① 基質有利于皮膚的水合作用，則有利于吸收 ②聚乙二醇對皮膚的滲透促進作用強 ③解離型藥物易滲入皮膚，療效好 ④藥物分子量大于600的易透皮吸收 ⑤揮發(fā)油有較強的透皮促滲作用 5．可作為黑膏藥基質原料的有（ ） ①紅丹 ②甘油 ③植物油 ④聚乙烯醇 ⑤橡膠 6．關于巴布膏劑的陳述，正確的是（ ） ①能反復貼敷 ②適于中藥浸膏 ③不易透氣 ④藥物釋放性能好 ⑤與皮膚相容性好 三、是非題（正確者在題號后括號內打“∨”；錯誤者打“”，并說明選與不選的理由。） 1．供制備軟膏的不溶性固體藥物應先研成最細粉并過篩。（ ） 2．以凡士林為基質的軟膏適用于有多量滲出液的皮膚患部。（ ） 3．羊毛脂吸水性好，有利于藥物的滲透，可單獨作軟膏基質使用。（ ） 4．含花生油、蜂蠟的單軟膏制備時應采用研磨法。（ ） 5．巴布膏劑為外用硬膏劑，以親水性高分子聚合物為基質。（ ） 6．糊劑適用于多量滲出液的皮膚患部。（ ） 7．以凡士林、羊毛脂或其混合物可調制成油性糊劑基質。（ ） 8．以聚乙烯醇縮甲乙醛為成膜材料的涂膜劑，應以水為溶劑。（ ） 9．水溶性藥物與油脂性基質的混合方法是：先用少量水溶解，以甘油吸收，再與油脂性基質混勻。（ ） 10．貼劑中的壓敏膠僅起到粘合作用。（ ） 11．常用的水性凝膠基質有：卡波姆、纖維素衍生物等。（ ）