中藥藥劑學(xué)課件(北京中醫(yī)藥大學(xué))2藥劑衛(wèi)生.doc

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第二章 制藥衛(wèi)生 第一節(jié) 概 述 一．藥劑衛(wèi)生含義 確保藥品質(zhì)量和用藥安全的重要因素。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ( Good Manufacturing Practice GMP ), 〈 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 〉基本要求和原則 GMP系指在藥品生產(chǎn)過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法，確保生產(chǎn)出優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法。 實(shí)施GMP的目的 為使使用者得到優(yōu)質(zhì)藥品，并非通過檢驗(yàn)，而是在藥品生產(chǎn)的全過程（從收進(jìn)原料開始，直至制造、包裝、貼標(biāo)簽、出廠），實(shí)施科學(xué)的全局管理和嚴(yán)密的質(zhì)量監(jiān)控，以獲得預(yù)期質(zhì)量的藥品。 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。 GMP的基本要求和原則： 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》目錄 總 則 文 件 機(jī)構(gòu)與人員 生產(chǎn)管理 廠房與設(shè)施 質(zhì)量管理 設(shè) 備 產(chǎn)品銷售與回收 物 料 投訴與不良反應(yīng) 衛(wèi) 生 自 檢 驗(yàn) 證 附 則 第二節(jié) 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理 一、 廠房與設(shè)施（8 - 30條） 1. 總體分布及分區(qū)分布的要求 –環(huán)境整潔，廠區(qū)地、路面及運(yùn)輸?shù)炔晃廴旧a(chǎn) –生產(chǎn)、行政、生活、輔助區(qū)布局合理，不互相妨礙 –廠房按空氣潔凈級(jí)別合理布局 –特殊藥品（高致敏性、激素類、抗腫瘤類、避孕藥品，人血液制品等）生產(chǎn)區(qū)域獨(dú)立 –前處理與制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開 –中藥炮制通風(fēng)、除煙、除塵、降溫設(shè)施 2. 廠房內(nèi)部的要求 –能防止昆蟲、其它動(dòng)物進(jìn)入 –便于清潔 表面平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形等 –適應(yīng)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存面積、空間 安置設(shè)備、物料，便于操作，便于存放物料、中間產(chǎn)品、待驗(yàn)品和成品 –最大限度地減少差錯(cuò)和交叉污染 3. 潔凈室（區(qū)）的要求 –各種連接部位密封，各種設(shè)施易于清潔 –內(nèi)設(shè)稱量、備料室，潔凈級(jí)別與生產(chǎn)一致，有捕塵、防止交叉污染設(shè)施 –照明 主要工作室 300 勒克斯；特殊需要設(shè)置局部照明；有應(yīng)急照明設(shè)施 –水池、地漏不得產(chǎn)生污染 –特殊生產(chǎn)區(qū)域相對(duì)負(fù)壓或采用獨(dú)立凈化系統(tǒng) –靜壓差 潔凈級(jí)別不同的相鄰房間靜壓差大于5帕；與室外大氣靜壓差大于10帕 –適宜的溫度和相對(duì)濕度 一般：18～26℃ RH45%～65% –潔凈室（區(qū)）內(nèi)人、物流走向合理 –不同潔凈級(jí)別區(qū)域間設(shè)置緩沖設(shè)施，人員出入、物料傳輸不交叉污染 4. 空氣凈化的要求 –根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈級(jí)別 –進(jìn)入潔凈室(區(qū))的空氣必須按規(guī)定凈化 –與藥品直接接觸的空氣和惰性氣體必須凈化 –定期監(jiān)測空氣中的微生物數(shù)和塵粒數(shù)并記錄存檔 –特殊藥品的排出空氣應(yīng)處理并不得循環(huán)使用 藥廠（制劑室）建設(shè)的基本要求 環(huán)境 廠區(qū)布局 設(shè)施裝備 水源 二、空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用 （一）塵源 1. 人流 2. 塵粒 （二）層流潔凈空氣技術(shù)的特點(diǎn)與裝置 特點(diǎn)：1．粒子成流體連續(xù)不斷地運(yùn)動(dòng)，不易聚結(jié) 2．室內(nèi)空氣不會(huì)出現(xiàn)停滯狀態(tài) 3．外界空氣得到凈化，達(dá)無菌要求 紊流示意：有死角；粒子聚集 （圖3-1） 4．新脫落塵粒可隨氣流自行排除 5．避免不同藥物粉末的交叉污染 層流示意 超細(xì)玻璃纖維濾紙（或石棉） 送風(fēng)機(jī) 初濾 中效濾過 高效濾過 潔凈室 水平或垂直 形成凈化循環(huán)單元 流速：50～70吋/分 或 90吋/分 裝置特性（按效率分類） 濾除粒徑（μm） 單元形式 特點(diǎn) 初效濾過器 > 5 平板型 袋型 易于拆卸、清洗 中效濾過器 > 1 平板型 袋型 居中 高效濾過器 < 1 折疊式 居于末端，不能再生 三、中藥制劑的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) （一）致病菌：口服藥品不得檢出大腸桿菌（動(dòng)物藥臟器制劑 -沙門氏菌） 外用藥品不得檢出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌 用于陰道、創(chuàng)面、潰瘍用制劑不得檢出破傷風(fēng)桿菌 （二）活螨： 口服或外用等（均不得檢出） 四、預(yù)防藥劑污染的主要環(huán)節(jié) （一）原輔料 1. 藥物原料 中藥材本身是微生物污染源 首先應(yīng)對(duì)藥物原料作必要的前期處理,盡量減少或殺滅微生物 2. 輔助材料制藥用水 應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定 飲用水－每毫升中含細(xì)菌總數(shù)<1000個(gè)，霉菌< 100個(gè)，不得有大腸桿菌。 洗滌和浸出用水至少應(yīng)選用飲用水、去離子水、蒸餾水； 配制注射液應(yīng)選用注射用水 （二）生產(chǎn)過程 1． 環(huán)境條件（*空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用 ） 2． 制藥器械和用具 3． 操作人員 4． 包裝材料 第二節(jié) 滅菌方法與無菌操作 滅菌法：殺死或除去物體或藥劑中所有微生物的繁殖體和芽孢的方法。 細(xì)菌 芽胞：菌體內(nèi)細(xì)胞漿液脫水濃縮，外層結(jié)構(gòu)致密 對(duì)光線、溫度、化學(xué)藥品抵抗力強(qiáng) 滅菌（sterilization） 物理或化學(xué)方法 所有微生物 全部殺滅 （致病和非致??；芽孢） 防腐(antisepsis) 低溫或化學(xué)藥品 微生物 抑制生長繁殖 消毒(disinfection) 物理或化學(xué)方法 微生物（病原體） 殺死 一、 常用滅菌方法的特點(diǎn)、原理及使用要點(diǎn) 物理滅菌法 干熱滅菌法 濕熱滅菌法 滅菌方法 紫外線、微波、輻射等滅菌法 濾過除菌法 化學(xué)滅菌法 氣體滅菌法 消毒劑 無菌操作法 （一） 物理滅菌法 一般繁殖型細(xì)菌 100℃以上 1h； 1. 干熱滅菌法――* 殺滅芽孢 140℃ 3h以上，180℃ 1h以上； 殺滅熱原 250℃ 30min以上或200℃ 45min以上 2. 濕熱滅菌法―― 利用飽和水蒸氣或沸水來殺滅微生物的方法 水蒸氣穿透力強(qiáng)，易使微生物中蛋白質(zhì)變性和凝固 水分含量（％） 蛋白質(zhì)凝固溫度（℃） 25 74～80 18 80～90 6 145 其中熱壓滅菌法效率最高，但不適于熱敏性藥物。 影響濕熱滅菌的因素： 1） 微生物的種類與數(shù)量 微生物的種類 滅菌方法 加熱溫度（℃） 加熱時(shí)間（min） 活體細(xì)菌 55～60 80 10 30 破傷風(fēng)芽孢 其他芽孢 100 >100 90 >90 2) 藥物與介質(zhì)的性質(zhì) 藥物理化性質(zhì)直接影響其穩(wěn)定性； 含營養(yǎng)物質(zhì)（糖類、氨基酸）的滅菌藥品，可增強(qiáng)微生物的耐熱性。 微生物耐熱性 中性環(huán)境 > 堿性環(huán)境 > 酸性環(huán)境 介質(zhì)（溶媒；賦形（附加）劑；pH） 3） 蒸汽的性質(zhì) 飽和蒸汽―――熱含量高，穿透力強(qiáng)，，滅菌效率高 濕飽和蒸汽――帶有水分，熱含量低，穿透力差，滅菌效率較差 過熱蒸汽―――與干熱滅菌相當(dāng)，溫度高，穿透力低，滅菌效率較低 溫度℃ XAY--- 飽和蒸汽 115 D B X XBD--- 過熱蒸汽 110 C A A` AC --- 過熱蒸汽 105 A`` A A` -- 濕飽和蒸汽 100 Y A A``-- 濕飽和蒸汽 蒸汽壓（kg/cm） 3．熱壓滅菌法 1）定義： 在高壓滅菌器內(nèi)，利用高壓水蒸氣殺滅微生物的方法。 應(yīng)用：耐熱制品、注射器具、敷料等 2） 熱壓滅菌器的基本結(jié)構(gòu)：圖 3－6，表3-5 密閉的容器；放氣閥；安全閥；壓力表；溫度計(jì) 4. 紫外線；微波滅菌法；輻射（β；60co-γ射線等）滅菌法； 5. 濾過除菌法―0.22μm以下微孔薄膜濾器；G6垂熔玻璃濾器；砂濾棒 6. 化學(xué)滅菌法―環(huán)氧乙烷、甲醛蒸汽等；消毒劑 常用滅菌方法的特點(diǎn)、原理及使用要點(diǎn) 類別 種 類 適 用 范 圍 物 理 滅 菌 法 干 熱 滅 菌 火 焰 滅 菌 金屬器皿、玻璃、瓷器器具 干 熱 空 氣 滅 菌 耐高溫物品，如金屬器皿、玻璃、瓷器器具，油脂類藥物或惰性輔料 濕 熱 滅 菌 熱 壓 滅 菌 （飽和水蒸氣） 耐濕熱藥物（如大輸液） 耐濕熱器具、敷料及注射器 流通蒸氣與煮沸滅菌 中藥注射液（1～2ml）、及不耐高溫藥品 低 溫 間 歇 滅 菌 不耐高溫藥品（需加入抑菌劑） 濾 過 除 菌 G5、G6垂熔玻璃濾器 0．22 μm微孔濾膜 需無菌操作和不耐高溫的藥液 輻 射 滅 菌 紫 外 線 滅 菌 物品表面和空氣 60 Co-γ射線等 密封安 ，已包裝藥品 β射線 微 波 滅 菌 非常薄和密度低的物質(zhì) 水溶性注射液，藥材飲片和固體制劑 化 學(xué) 滅 菌 法 消毒劑 苯扎溴銨0.1～0.2% 物品表面滅菌 煤酚皂溶液3～5 % 乙醇75 % 化 學(xué) 氣 體 環(huán)氧乙烷 用于已包裝的固體藥劑、固體器具 甲醛、丙二醇、過氧醋酸蒸汽熏蒸 空氣環(huán)境滅菌 防腐劑 苯甲酸（鈉）0．1～0．25% pH < 4 的藥液 尼泊金類（甲乙丙?。? 0．01～0．25% 酸性、中性及弱堿性藥液 山梨酸（鉀）0．15～0．25% 對(duì)細(xì)菌、霉菌有較強(qiáng)效力，尤適用于含聚山梨酯的液體藥劑 20%乙醇、30%甘油 揮發(fā)油 具有防腐作用 抑菌劑 苯酚、三氯叔丁醇、 苯甲醇 用于注射液滅菌 二、 F與Fo值在滅菌中的意義與應(yīng)用 現(xiàn)行的檢驗(yàn)法無法檢出微量微生物，對(duì)滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證顯得十分必要。 F與Fo值 作為驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。 （一）微生物致死時(shí)間曲線與D值 微生物死亡速度屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程 lgNt = lgNo – kt / 2.303 （1） ( Nt = No – e-kt ) lgNo = lg100 Nt = t時(shí)殘存的微生物數(shù) 求：殺滅微生物90％（殘存率10％）所需的時(shí)間 由（1）式得： t0.9 = 2.303/k( lgNo – lgNt ) ……………………… （2） 引入D值的概念： 在一定溫度下殺死被滅菌物品中微生物90％所需時(shí)間。 D = 2.303/k( lg100 – lg10 ) ＝ 2.303/k ……（3） D―― 在一定溫度下降低一個(gè)微生物數(shù)量級(jí)或一個(gè)對(duì)數(shù)值所需時(shí)間 . 采用不同滅菌方法微生物具有不同D值： lgNt 見表3－1 例：枯草芽胞桿菌 D值 干熱滅菌 （135℃） 16.6min lg100 紅外線滅菌（160℃） 18 sec lg10 ← D → t 不同滅菌方法不同微生物的D值 滅菌方法 微生物 溫度（℃） 樣品或介質(zhì) D值（min） 蒸汽滅菌 芽胞桿菌 105 5％葡萄糖水溶液 87.8 蒸汽滅菌 芽胞桿菌 121 5％葡萄糖水溶液 2.4 干熱滅菌 枯草芽胞桿菌 135 紙 16.6 紅外線滅菌 枯草芽胞桿菌 160 玻璃板 0.3 D值越大，表明微生物抗熱性越強(qiáng)。但是提高溫度可以降低D值。 （二）Z值 因?yàn)樯邷囟龋兄谖⑸锝到?，故需求出殺死微生?0％所需的溫度. logD ～ T 在一定溫度范圍內(nèi)，D～T存在線性關(guān)系 lg D 2 1 ← z → T2 T1 重排后，得： Z ――― 降低一個(gè)lgD值所需的溫度數(shù) 提出Z值的概念（單位：℃） 設(shè)： T1 – 滅菌初始時(shí)間 計(jì)T0 T2――滅菌周期結(jié)束時(shí)間 計(jì)T1 L―――微生物致死率(滅菌效率系數(shù)) L＝D2/D1＝10 (T1-To)/ Z （4） Δt---測量被滅菌物溫度的時(shí)間間隔 T1―― 每個(gè)測量溫度 To――參比溫度 欲求：在一定溫度下殺死全部微生物所需時(shí)間，引入F與Fo值. （三）F與Fo值 1. F值的定義： 在一定滅菌溫度（T），給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與設(shè)計(jì)的參比溫度To給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（單位min）。 2. Fo值的定義：在一定溫度（T），Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效力與參比溫度121℃Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。 當(dāng)參比溫度為121℃、Z值為10℃時(shí)，則 ………………………（5） 操作步驟： 在滅菌過程中，將熱電偶的探針插入被測物的內(nèi)部，設(shè)定Δt（如：0.5min、1min）,測定滅菌物品的實(shí)際溫度。 例： 表 3-4 滅菌過程中不同時(shí)間的溫度 時(shí)間（min）0 1 2 3 4 5 6 7 8 9～39 40 41 42 43 44 溫度（℃）100 102 104 106 108 110 112 115 114 115 110 108 106 102 100 代入(5)式 ＝8.50min （步驟略，見48頁） 表示上述滅菌過程產(chǎn)生的滅菌效果相當(dāng)于該物品在121℃滅菌8.5min產(chǎn)生的滅菌效果。 另：Fo也可以是D121值與微生物降低值的乘積。 F ＝ Dr( lgNo – lgNt ) …（6） Fo＝ D121( lgNo – lgNt ) …（7） 微生物數(shù)降低值的乘積 D121――參比溫度為1210時(shí)的D值 F值 ＝ D值與微生物數(shù)降低值的乘積 Fo值 ＝ D值（參比溫度為1210）與微生物數(shù)降低值的乘積 設(shè) lgNt＝lg10-6 Fo ＝ D121( logNo – log 10-6 ) 例：將200個(gè)嗜熱脂肪芽孢桿菌的5％葡萄糖水溶液，以121℃熱壓滅菌時(shí)，已知D值為2.4min, 則 Fo ＝ 2.4 ( lgNo – lg 10-6 ) ＝2.4( lg200 -lg 10-6 )＝19.92min Fo值也可認(rèn)為是： 相當(dāng)于121℃熱壓滅菌時(shí)殺死容器中全部微生物所需要的時(shí)間。 Fo值---常用于濕熱滅菌法； F值---常用于干熱滅菌法 藥劑衛(wèi)生課堂練習(xí)題 A型題 1．下列中，不具有消毒作用的附加劑是 （答案：A） A．甘油 B．70%乙醇 C．苯酚 D．潔爾滅 E．杜滅芬 2．下列不屬于物理滅菌的方法是 （答案：E） A．紫外線滅菌法 B．紅外線滅菌法 C．熱壓滅菌法 D．γ射線滅菌法 E．環(huán)氧乙烷滅菌法 3．抑菌能力受干擾最小、最適用口服液體的防腐劑是（答案：D） A．苯甲酸 B．苯甲酸鈉 C．尼泊金乙酯 D．山梨酸 E．苯酚 4．不可用于濾過除菌的濾器是 （答案：B） A．微孔濾器 B．板框壓濾器 C．砂濾棒 D．5號(hào)垂熔玻璃濾器 E．6號(hào)垂熔玻璃濾器 5．應(yīng)用于pH4以下藥液的防腐劑是 （答案：A） A．苯甲酸 B．乙醇 C．苯甲醇 D．潔爾滅 E．杜滅芬 6．凡士林滅菌可采用的方法是 （答案：E） A．煮沸滅菌 B．熱壓滅菌 C．流通蒸汽滅菌 D．低溫間歇滅菌 E．干熱滅菌 7．下列各項(xiàng)，不具有防腐作用的附加劑是 （答案：A） A．丙二醇 B．20%乙醇 C．揮發(fā)油 D．潔爾滅 E．杜滅芬 8．屬于氣體殺菌劑的是 （答案C） A．75%乙醇 B．3％苯酚溶液 C．甲醛溶液 D．紫外線 E．0.2％新潔爾滅 9．適于空氣和物品表面滅菌的方法是 （答案：A） A．紫外線滅菌 B．微波滅菌 C．環(huán)氧乙烷滅菌 D．60Co射線滅菌 E．熱壓滅菌 10．可選作注射液抑菌劑的是 （答案：E） A．苯甲酸 B．苯酚 C．乙醇 D．山梨酸 E．苯甲醇 A．環(huán)氧乙烷滅菌 B．火焰滅菌 C．流通蒸汽滅菌 D．干熱滅菌 E．紫外線滅菌 51．適于密閉包裝固體制劑滅菌的方法是 （答案：A ） 52．適于乳缽滅菌的方法是 （答案：D ） 53．適于空氣和物品表面滅菌的方法是 （答案：E ） 54．適于肌內(nèi)注射液滅菌的方法是 （答案：C ） 55．適于金屬鑷子滅菌的方法是 （答案：B ）