【基金標(biāo)書】2010CB529200-基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的白血病臨床轉(zhuǎn)化研究
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項(xiàng)目名稱: 基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的白血病臨床轉(zhuǎn)化研究首席科學(xué)家: 韓澤廣 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院起止年限: 2010 年 1 月-2014 年 8 月依托部門: 上海市科委一、研究?jī)?nèi)容1.白血病 APL 和 AML-M2b 亞型以及 CML 發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)分析:運(yùn)用系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的理論和技術(shù),綜合來自白血病細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和臨床樣本的基因組、表觀基因組、 轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)以及其他生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)和鑒定包括致病融合基因 PML-RAR?、AML1-ETO 和 BCR-ABL 在內(nèi)的有害遺傳 和表觀遺傳變異,遺傳和表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失調(diào)特征,細(xì)胞分子信號(hào)系統(tǒng)和代謝途徑失衡表現(xiàn),揭示引起造血細(xì)胞惡性增殖、分化受阻的分子機(jī)制。在此基礎(chǔ)上,構(gòu)建疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中的動(dòng)態(tài)生物信息相互作用網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和數(shù)學(xué)模型,發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵節(jié)點(diǎn);并結(jié)合隨機(jī)動(dòng)力學(xué)方程組對(duì)白血病細(xì)胞所處不同“平衡態(tài)” 做出符合系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的詮釋;2.基于白血病系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論的藥物靶標(biāo)鑒定、藥理作用機(jī)制詮釋、新型治療藥物發(fā)現(xiàn)和治療方案設(shè)計(jì)及臨床轉(zhuǎn)化研究:利用 APL 細(xì)胞模型、 動(dòng)物模型和臨床樣本闡明其在有效藥物(全反式維甲酸和三氧化二砷)處理過程中生物信息相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化,運(yùn)用系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論深化對(duì) APL 治療藥理作用的全面認(rèn)識(shí),力爭(zhēng)發(fā)現(xiàn)白血病治療的一般規(guī)律和原理;重點(diǎn)進(jìn)行 AML-M2b和 CML 靶向治療的研究, 進(jìn)一步發(fā)展靶向治療的理 論,研究天然產(chǎn)物冬凌草甲素和毛萼乙素對(duì) AML-M2b 亞型細(xì)胞模型和動(dòng)物模型的治療藥理作用,闡明這二種藥物或其衍生物對(duì)致病融合基因 AML1-ETO 及其相關(guān)作用網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制,為開發(fā) AML-M2b 型白血病新型治療藥物奠定基礎(chǔ);基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論為CML 治 療設(shè)計(jì)新型治療方案,并探 討其臨床轉(zhuǎn)化可行性;同 時(shí)對(duì)生物信息相互作用網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子進(jìn)行系統(tǒng)性干預(yù),開展藥物靶標(biāo)篩選和鑒定。3.系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)新技術(shù)、新模型和新理論研究:系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)為一新興學(xué)科,亟需發(fā)展相關(guān)新技術(shù)、新模型和新理 論并應(yīng)用于包括白血病在內(nèi)的復(fù)雜性狀疾病研究。除完善和發(fā)展基因組、表 觀基因組、 轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組學(xué)等高通量“ 組學(xué)” 相關(guān)技 術(shù)平臺(tái)外,還要研究和開發(fā)基于單細(xì)胞分離基礎(chǔ)上的全新研究策略以及蛋白組學(xué)芯片等新技術(shù)、新方法;發(fā)展計(jì)算機(jī)整合、模擬和疾病數(shù)學(xué)模型構(gòu)建方法;探討物理學(xué)理論、進(jìn)化論等應(yīng)用于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究的可行性,為系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論創(chuàng)新奠定基礎(chǔ)。二、預(yù)期目標(biāo)(一)總體目標(biāo): 以我國(guó)有深厚研究積累和特色的白血病 APL 和 AML-M2b 亞型以及 CML為研究對(duì)象,運(yùn)用系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的理論和技術(shù)方法,整合由基因組、表 觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝物組研究獲得的“組學(xué)” 生物信息數(shù)據(jù)以及其他生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床研究數(shù)據(jù),闡明疾病 發(fā)生、 發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī) 律和調(diào)控機(jī)制,建立基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論的疾病數(shù)學(xué)模型;基于該理論闡明白血病有效治療藥物的藥理機(jī)制,篩選 和鑒定新型藥靶,研究和開發(fā)新型藥物及新型治療方案, 發(fā)展靶向治療的理論,力爭(zhēng)在白血病靶向治 療方面取得新突破;同時(shí)完善和開發(fā)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)新技術(shù)、新模型和新理論研究,促 進(jìn) 多學(xué)科交叉研究, 為提高我國(guó)生物醫(yī)學(xué)研究整體水平和國(guó)際影響力作出貢獻(xiàn)。(二)五年預(yù)期目標(biāo): 1. 構(gòu)建白血病 APL 和 AML-M2b 以及 CML 亞型 發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中動(dòng)態(tài)生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型,并建立 1 種以上白血病亞型的數(shù)學(xué)模型。2. 進(jìn)一步發(fā)展基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論的白血病靶向治療理論并應(yīng)用于臨床治療實(shí)踐以及新型藥物研究和開發(fā),初步提出 2-3 個(gè)新型治療方案或候選藥物。3. 建立和完善系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)相關(guān)技術(shù)平臺(tái)和技術(shù)體系,研究和開發(fā)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)新技術(shù)、新模型和新理論。4. 通過本項(xiàng)目的實(shí)施,培養(yǎng)一批能夠進(jìn)行系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究和攻關(guān)的優(yōu)秀中青年學(xué)術(shù)帶頭人和科技骨干,形成一支精干的隊(duì)伍。5. 在國(guó)內(nèi)外一流學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文 30-50 篇,出版專著 1-2 部,申請(qǐng)專利10-20 項(xiàng)。三、研究方案1)總體思路: 白血病是一種造血干/祖細(xì)胞惡性增值并伴有分化受阻的 惡性疾病。由于多種遺傳物質(zhì)變異導(dǎo)致了系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)及其調(diào)節(jié)調(diào)控機(jī)制的失控,并逐漸形成不同于正常造血細(xì)胞的強(qiáng)?。╮obustness)的網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控體系,因此必須了解這個(gè)新體系中的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成元件以及其相互作用關(guān)系,即解析其生物分子信息的組份,包括基因組變異、表觀遺傳變異、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組 成份以及這些分子信息所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控機(jī)制,利用 計(jì)算生物學(xué)、物理學(xué)理論并結(jié)合進(jìn)化論觀點(diǎn)模擬網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化,確定關(guān)鍵節(jié) 點(diǎn)分子;并利用干預(yù)手段,包括有效藥物干預(yù),了解系統(tǒng)的反應(yīng)模式,探討靶向治 療、 聯(lián)合治療方案和新型 藥物開發(fā)的可行性并提供原理上證據(jù)( Proof of concept)。本項(xiàng)目選擇三種不同白血病類型或亞型,其中 APL研究基礎(chǔ)最為深入,并且臨 床有很好的治療效果(全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合方案治療),對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究有助于對(duì) APL 治療藥理作用的全面認(rèn)識(shí),力爭(zhēng) 發(fā)現(xiàn)白血病治療的一般規(guī)律和原理;在此基礎(chǔ)上,重點(diǎn)進(jìn)行 AML-M2b和 CML 靶向治 療的研究, 進(jìn)一步發(fā)展靶向治療的理 論。AML-M2b 型白血病是更為常見的疾病,盡管基礎(chǔ) 研究已經(jīng)獲得很大進(jìn)展,但臨床上還停留在聯(lián)合化療階段,近年來雖然治療緩解率 較高,但復(fù) 發(fā)、死亡率仍然居高不下,預(yù)后較差。而上海血液學(xué)研究所開展的天然產(chǎn)物冬凌草甲素和毛萼乙素對(duì) AML-M2b 亞型細(xì)胞模型和動(dòng)物模型的藥效學(xué)研究顯示了良好的臨床應(yīng)用前景,因此利用系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)研究 AML-M2b 型白血病,闡明該型白血病細(xì)胞生物信息分子構(gòu)成以及相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò),將有利于闡明這兩種藥物或衍生物對(duì)AML-M2b 型致病融合基因 AML1-ETO 及其相關(guān)作用網(wǎng)絡(luò)的作用機(jī)制,為開發(fā)AML-M2b 型白血病新型治療藥物奠定基礎(chǔ);慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)具有明顯的慢性期、加速期和急變期,其急變期往往伴有附加的 遺傳學(xué)異常,因此研究 該種白血病有利于闡明不同階段白血病細(xì)胞生物信息作用網(wǎng)絡(luò)的演進(jìn)過程,也為其他實(shí)體腫瘤研究提供借鑒。另外 CML 治療雖然有一定 進(jìn)展,如針對(duì) BCR-Abl融合蛋白的伊馬替尼(imatinib)有一定效果,但逐漸發(fā)現(xiàn)有耐藥發(fā)生,因此必須發(fā)展其他治療方案,前期研究基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論設(shè)計(jì)新型治療方案,顯示伊馬替尼(imatinib)和硫化砷(arsenic sulfide)合用具有協(xié)同作用。這個(gè)事例提示基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論設(shè)計(jì)新型治療方案是可行的,本項(xiàng)目將以 CML 急變?yōu)檠芯繉?duì)象,進(jìn)一步設(shè)計(jì)和優(yōu)化新型治療方案。另外,基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ)上構(gòu)建分子信息相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控機(jī)制,確定關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子,篩選和鑒定新型白血病治療靶標(biāo),為開發(fā)新型藥物奠定基礎(chǔ)。本項(xiàng)目首次將系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)聚焦于白血病研究,作為腫瘤研究的良好模型,白血病有其獨(dú)特性,必將對(duì)系統(tǒng)生物學(xué)相關(guān)理論和技術(shù)提出新的要求,通過 本項(xiàng)目也必將豐富 這些理論和技術(shù), 為實(shí)體瘤及其他復(fù)雜性狀疾病研究提供可借鑒的經(jīng)驗(yàn)以及較完善的技術(shù)平臺(tái)和理論指導(dǎo)。2)技術(shù)路線: 1. 建立和完善系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究技術(shù)平臺(tái)體系:除了基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、表觀遺傳組和代謝組等系 統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)平臺(tái)技術(shù)以外,重點(diǎn)發(fā)展基于單細(xì)胞的納米分析技術(shù)方法和研究體系,結(jié)合物理學(xué)理論和進(jìn)化論等,開發(fā)新型生物信息相互作用網(wǎng)絡(luò)和演化的模擬技術(shù);2. 建立和完善白血病細(xì)胞模型、動(dòng)物模型、 藥物篩選技術(shù)體系以及臨床評(píng)價(jià)體系:建立和完善 APL、AML-M2b 和 CML 相應(yīng)的細(xì)胞模型和動(dòng)物模型以及相應(yīng)的分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和整體評(píng)介體系;相關(guān)疾病患者樣本獲取、分離、純化等;建立和完善以復(fù)合細(xì)胞模型體系、為對(duì)象以生物反應(yīng)為指標(biāo)的藥靶篩選驗(yàn)證技術(shù);建立和完善臨床治療方案的評(píng)價(jià)體系等;3. 白血病細(xì)胞生物信息組分解析、相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和動(dòng)態(tài)演變分析并構(gòu)建數(shù)學(xué)模型:利用系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究技術(shù)平臺(tái)體系對(duì)APL、AML-M2b和CML相應(yīng)的細(xì)胞模型和動(dòng)物模型以及患者樣本進(jìn)行多層次分析,解析其基因組變異以及轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、表觀遺傳組和代謝組等特征;綜 合所有“ 組學(xué)”數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)生物學(xué)分析,構(gòu)建相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò),分析關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子,分析疾病 發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的動(dòng)態(tài)演進(jìn)過程,并構(gòu)建計(jì)算機(jī)模擬體系和數(shù)學(xué)模型等;4. 藥物靶標(biāo)分析和鑒定以及有效藥物作用模式分析:以APL細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和患者樣本為對(duì)象,利用有效藥物如全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合方案研究這兩種藥物對(duì)APL細(xì)胞分子作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng) 絡(luò)的藥理作用模式,闡明全反式維甲酸和三氧化二砷作為已知靶向治療藥物的作用機(jī)制及其毒副作用所涉及的分子及網(wǎng)絡(luò)調(diào)控等;重點(diǎn)以AML-M2b細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和患者樣本為對(duì)象,分析天然產(chǎn)物冬凌草甲素和毛萼乙素以及其衍生物對(duì)AML-M2b細(xì)胞分子作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的藥理作用模式;以CML(包括急性變)細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和患者樣本為對(duì)象,基于以上構(gòu)建的生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)新型治療方案,并以CML(包括急性 變)或AML-M2b細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和患者樣本為對(duì)象,試驗(yàn) 新型治療方案的可行性;基于生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型,利用干擾手段包括有效藥物、反義核酸/RNAi 等,分析關(guān) 鍵節(jié)點(diǎn)分子作為白血病治療藥物作用靶標(biāo)的可行性;5. 基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)原理的新型治療方案設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用:通過對(duì)生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析基礎(chǔ)上的新型治療方案設(shè)計(jì)如有效藥物的聯(lián)合治療方案,通過充分動(dòng)物試驗(yàn) 后, 對(duì)少量合適患者進(jìn) 行應(yīng)用, 獲得原理上的證據(jù)(Proof of concept),為更大 規(guī)模推廣奠定基礎(chǔ)。四、年度計(jì)劃第一年1.建立和完善系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究技術(shù)平臺(tái)體系:尤其完善基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、表觀遺傳組等系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)平臺(tái)技術(shù),啟 動(dòng)基于單細(xì)胞的納米分析技術(shù)方法研究和新型蛋白質(zhì)組相關(guān)技術(shù)開發(fā);2.APL、AML-M2b 和 CML 患者樣本收集、完善白血病細(xì)胞模型、動(dòng)物模型以及初步建立藥物篩選技術(shù)體系和臨床評(píng)價(jià)體系;3.啟動(dòng)白血病基因組突變分析,完成 2-3 個(gè)樣本全外顯子測(cè)序,完善基因組突變分析策略和方法,力爭(zhēng)鑒定一批突變基因;啟動(dòng)對(duì) APL、AML-M2b 和 CML 相應(yīng)的細(xì)胞模型和動(dòng)物模型以及患者樣本進(jìn)行“組學(xué)” 分析,初步獲得一批“組學(xué)” 數(shù)據(jù),建立并完善“ 組學(xué)” 相關(guān)生物信息分析策略和技 術(shù),評(píng)價(jià)分析策略的合理性;4.有效藥物作用“組學(xué)”數(shù)據(jù)分析:以 AML-M2b 細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和患者樣本為對(duì)象,分析天然產(chǎn)物冬凌草甲素和毛萼乙素以及其衍生物對(duì) AML-M2b 細(xì)胞作用后“組 學(xué)” 數(shù)據(jù)變化,獲得一批“組學(xué)” 數(shù)據(jù),并進(jìn)行初步分析;以 CML(包括急性變)細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和患者樣本為對(duì)象,分析有效藥物對(duì)“ 組學(xué)”數(shù)據(jù)的影響,初步獲得一批“組學(xué)”數(shù)據(jù);5.探討新理論和新技術(shù)分析和整合數(shù)據(jù)的可行性;6.在國(guó)內(nèi)外一流學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文 3-5 篇,申 請(qǐng)專 利 3-5 項(xiàng)。第二年1.進(jìn)一步完善系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究技術(shù)平臺(tái)體系:尤其全基因組外顯子突變檢測(cè)和分析技術(shù);完善表觀遺傳組等技術(shù)體系;初步建立全基因?qū)用娴幕蚪M結(jié)構(gòu)異常檢測(cè)和分析技術(shù)體系;基本建立基于單細(xì)胞的納米分析技 術(shù)方法研究和新型蛋白質(zhì)組相關(guān)技術(shù)并有初步應(yīng)用結(jié)果;完成 10 個(gè)樣本全外顯子測(cè)序,完成生物信息學(xué)分析,力爭(zhēng)鑒定一批突變基因;2.對(duì) APL、AML-M2b 和 CML 相應(yīng)的細(xì)胞模型和動(dòng)物模型以及患者樣本進(jìn)行“組學(xué)”分析,獲得較為完整的“組學(xué)” 數(shù)據(jù),并進(jìn)行生物信息學(xué)分析,獲得初步的生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò);3.有效藥物作用“ 組學(xué)” 數(shù)據(jù)分析: 獲得有效藥物處理 APL、AML-M2b 和 CML細(xì)胞模型、動(dòng)物模型和患者樣本后“組學(xué)”數(shù)據(jù)變化,進(jìn)行生物信息學(xué)分析和對(duì)比分析結(jié)果,獲得藥物處理后生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基本調(diào)變模式;4.進(jìn)一步完善新型藥物或治療方案治療動(dòng)物模型,毒理試驗(yàn);5.總結(jié)在 APL、AML-M2b 和 CML 獲得各種數(shù)據(jù),嘗試新理論和新技術(shù)分析和整合數(shù)據(jù)的可行性;6.在國(guó)內(nèi)外一流學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文 6-10 篇,申請(qǐng)專利 3-5 項(xiàng)。第三年1.啟動(dòng)白血病或腫瘤全基因組全基因?qū)用娴幕蚪M結(jié)構(gòu)異常檢測(cè)和分析體系;表觀遺傳組等技術(shù)體系用于腫瘤或白血病研究;基于單細(xì)胞的納米分析技術(shù)方法研究和新型蛋白質(zhì)組相關(guān)技術(shù)并應(yīng)用于白血病研究,獲得更多結(jié)果并評(píng)價(jià)新型技術(shù)質(zhì)量和實(shí)用性;2.在分析 10 個(gè)樣本全外顯子測(cè)序結(jié)果基礎(chǔ)上,在 較大量的樣本(50-100 例)中進(jìn)一步評(píng)估突變基因頻率,進(jìn)行臨床關(guān)聯(lián)分析, 為作為診斷靶標(biāo)奠定基礎(chǔ);3.整合各種“組學(xué)”分析包括有效藥物作用“組學(xué)” 數(shù)據(jù)分析,并進(jìn)行生物信息學(xué)分析,獲得生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò);尋找和鑒定一批(20-30)關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)分子;有選擇對(duì)一些重要功能基因、節(jié)點(diǎn)分子進(jìn)行深入研究,探討其作為藥物靶標(biāo)的可能性;4.設(shè)計(jì)新型治療方案進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 獲得相關(guān)數(shù)據(jù);完善新型藥物或治療方案臨床前資料,爭(zhēng)取申報(bào)新藥證書或者相關(guān)管理部門批準(zhǔn)用于臨床研究;5.總結(jié)在 APL、AML-M2b 和 CML 獲得各種“組學(xué) ”數(shù)據(jù),利用新理論和新技術(shù)分析和整合數(shù)據(jù),建立初步數(shù)學(xué)模型;6.在國(guó)內(nèi)外一流學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文 6-10 篇,申 請(qǐng)專 利 3-5 項(xiàng)。第四年1.進(jìn)一步完善全基因?qū)用娴幕蚪M結(jié)構(gòu)異常檢測(cè)和分析技術(shù),并進(jìn)行 2-3 例腫瘤或白血病樣本檢測(cè);其他新型組學(xué)技術(shù)用于白血病研究獲得更多數(shù)據(jù);2.并在較大樣本(50-100)腫瘤或白血病樣本評(píng)價(jià)基因組結(jié)構(gòu)異常的頻率,對(duì)較高頻率突變基因和結(jié)構(gòu)異常相關(guān)基因進(jìn)行臨床關(guān)聯(lián)分析,進(jìn)一步評(píng)估突變基因和結(jié)構(gòu)異常相關(guān)基因在疾病發(fā)生發(fā)展中作為診斷指標(biāo)以及作為靶向治療指標(biāo)的意義;對(duì)較高頻率突變基因和結(jié)構(gòu)異常相關(guān)基因進(jìn)行深入功能研究,揭示其作為藥物靶標(biāo)的可能性;3.完善生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò),包括新理論用于網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析,建立數(shù)學(xué)模型;尋找和鑒定一批(40-50)關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)分子,有選擇對(duì)一些重要功能基因、節(jié)點(diǎn)分子進(jìn)行深入研究,探 討其作為藥物靶標(biāo)的可能性;提供一批潛在候選藥物靶標(biāo);4.新型藥物或治療方案用于少量病人進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,觀察治療效果;評(píng)價(jià)新型診斷指標(biāo)指導(dǎo)臨床方案的可行性;5.在國(guó)內(nèi)外一流學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文 7-10 篇,申請(qǐng)專利 3-5 項(xiàng)。第五年1. 進(jìn)一步整合來自白血病基因組數(shù)據(jù)(包括突變、結(jié)構(gòu)異常、拷貝數(shù)變化等)、表觀遺傳組數(shù)據(jù)(DNA 甲基化)、 轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)(包括 編碼蛋白基因和小 RNA)以及相關(guān)功能研究數(shù)據(jù),完善生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及數(shù)學(xué)模型,提出基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的白血病發(fā)生發(fā)展理論;2. 整合來自藥物處理后白血病轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù),總結(jié)有效藥物對(duì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及數(shù)學(xué)模型變化的影響,提出基于系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的白血病靶向治療初步理論;3. 新型藥物或治療方案擴(kuò)大臨床應(yīng)用,對(duì)臨床治療效果有初步評(píng)價(jià);進(jìn)一步評(píng)估新型診斷指標(biāo)指導(dǎo)臨床方案的價(jià)值;4. 在國(guó)內(nèi)外一流學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文 7-10 篇,申請(qǐng)專利 3-5 項(xiàng)。- 1.請(qǐng)仔細(xì)閱讀文檔,確保文檔完整性,對(duì)于不預(yù)覽、不比對(duì)內(nèi)容而直接下載帶來的問題本站不予受理。
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