藥理學 第三十章 性激素類藥與避孕藥
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1、藥學專業(yè) 藥 理 學 內蒙古醫(yī)學院藥學院 常福厚第三十章 性激素類藥與避孕藥u u 性激素(sex hormones)是性腺分泌的一類甾體激素,包括雌激素、孕激素和雄激素。臨床多用人工合成品及其結構改造物。目前常用的避孕藥contraceptives)大多為雌激素和孕激素的復合制劑。第一節(jié) 性激素類藥u性激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-性腺軸調節(jié)控制。下丘腦分泌促性腺釋放激素(GnRH),促使垂體前葉釋放卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)。uFSH能刺激卵巢中的卵泡發(fā)育,并使之分泌雌激素,對男性則刺激睪丸中精子的形成,故在男性有精子生成素之稱。uLH對女性促進卵巢黃體的生成,對男性可促進睪
2、丸間質細胞分泌雄激素故又稱為間質細胞刺激素。u性激素對垂體前葉和下丘腦都有負反饋調節(jié)作用。女用口服避孕藥的作用機制與這種負反饋作用有關。婦女的月經周期的形成u婦女的月經周期是受神經內分泌調控的。青春期時下丘腦周期性釋放GnRH,引起LH和FSH釋放的增加。早期卵泡期時,約每小時產生1次GnRH釋放,血清雌激素處于最低水平,至中期排卵期血清雌激素迅速升高越過閾值150200pg/ml),約36h。u雌二醇的持續(xù)升高,不再抑制LH和FSH釋放,相反地變成了正反饋作用,使LH和FSH大大增加。刺激卵泡破裂、排卵,發(fā)展成黃體。婦女的月經周期的形成u進入黃體期,黃體分泌較多的孕酮和雌激素,尤其是孕酮,從
3、而抑制GRH釋放,LH釋放的量和頻率亦減少。若未懷孕,幾天后黃體停止功能,甾體激素水平下降,產生月經。雌激素和孕激素分泌減少,垂體FSH和LH的分泌又開始增加,重復另一個周期。如懷孕,胎盤分泌絨毛膜促性腺激素,使黃體功能維持一定時間,適應妊娠的需要。一、雌激素類藥u天然的雌激素(estrogens)有雌二醇(estradiol)、雌酮(estrone)和雌三醇(estriol),其生理活性強度比為100:10:3。雌二醇有卵巢分泌的主要雌激素,雌酮、雌三醇多為代謝產物。u天然雌激素口服效價很低,需注射給藥。u臨床常用品主要是以雌二醇為母體的合成衍生物;具有可口服或長效的優(yōu)點,如炔雌醇、炔雌醚和
4、戊酸雌二醇等,雌激素類藥u尼爾雌醇是雌三醇的衍生物,是一種長效的雌激素。還有一些非甾體化合物,如己烯雌酚、己烷雌酚。它們結構簡單,與雌二醇立體結構相似,有很強的生物活性。其中氯烯雌醚活性約為己烯雌酚 的1/10,但作用較持久,耐受性較好?!舅巹訉W】u雌二醇口服吸收后,在血液中主要與性激素結合球蛋白特異性結合。在肝代謝快,主要經17-羥甾氧化還原酶作用代謝成雌酮,再經16位羥基化,形成16-羥基雌酮和雌三醇,代謝產物大部分以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯形式從尿排出。部分經膽汁入腸,形成肝腸循環(huán)。【藥動學】u炔雌醇、炔雌醚等乙炔衍生物及氯烯雌醚吸收后貯存在脂肪組織,然后再緩慢釋放,加之其肝內代謝慢,因此口
5、服效果好,維持時間長。經酯化的雌激素如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和環(huán)戊丙酸雌二醇,肌肉注射后吸收緩慢,故維持時間長,己烯雌酚口服后在肝內代謝慢,口服療效亦好。u大多數(shù)雌激素易從皮膚和粘膜吸收,故可制成貼片經皮給藥?!咀饔脵C制】u雌激素主要通過與靶細胞內雌激素受體特異結合,形成復合物,然后與核內靶基因中特異性核苷酸序列-雌激素反應元件(hormone response elements)相互作用,產生基因組效應:基因組轉錄或抑制特定基因轉錄。雌激素類藥的作用u1、促使未成年女子第二性征的發(fā)育和性器官的成熟。u對成年女子,除保持第二性征外,參與月經周期形成,并能促使子宮內膜和肌層的代謝,使內膜增生加
6、厚,陰道上皮增生,表皮細胞發(fā)生角化,維持性器官的正常功能。u雌激素還能增強子宮活動,提高子宮平滑肌對催產素的敏感性。雌激素類藥的作用u2、小劑量雌激素,有促進促性腺激素釋放,促進乳腺導管和腺泡生長發(fā)育的作用,而大劑量雌激素,則有抑制促性腺激素分泌,抑制催乳素的作用,抑制排卵以及對抗雄激素的作用。u3、代謝方面,有促進水鈉潴留、骨鈣沉積、降低血清膽固醇和降低糖耐量等作用。u4、增加血凝度,在應用較高含量的雌激素避孕藥丸時有增加血栓發(fā)生的可能性,低含量雌激素避孕丸則不會發(fā)生。【用途】u1、補充女性激素分泌不足 卵巢發(fā)育不全或功能低下,雌激素分泌不足,可引起子宮、外生殖器和第二性征不發(fā)育、閉經等。序
7、貫應用雌激素與孕激素,可產生人工月經周期。u功能性子宮出血可由多種原因引起,對于體內雌激素分泌不足,子宮內膜創(chuàng)面修復不良所致的小量持續(xù)性陰道出血,宜用雌激素治療。【用途】u2、絕經期綜合癥 婦女更年期雌激素分泌減少,使GnRH分泌增加,F(xiàn)SH和LH分泌亦增加,引起面頰紅熱、惡心、失眠、肥胖和情緒不安等一系列癥狀,稱為絕經期綜合癥,適量補充雌激素,可反饋抑制GnRH、FSH和LH分泌,減輕上述癥狀。【用途】u3、回乳 大劑量雌激素可抑制催乳素作用而抑制生乳,使乳汁分泌減少。u4、乳腺癌 乳腺癌的發(fā)生可能與雌酮有關,而雌二醇與雌三醇并不致癌。絕經期婦女卵巢停止分泌雌二醇,腎上腺分泌的雄烯酮在周圍組
8、織可轉化為雌酮,后者對乳腺的持續(xù)作用,可能是導致乳腺癌的重要原因。大劑量雌激素能抑制促性腺激素分泌,使內源性雌酮減少,用于絕經后5年以上晚期乳癌,緩解率達40%,但經驗表明,不宜用于絕經期5年以內的患者,否則,反而會促腫瘤生長?!居猛尽縰5、避孕 因大劑量雌激素可抑制FSH分泌,可達避孕作用。u6、前列腺癌 利用大劑量雌激素抑制促性腺激素分泌,拮抗雄激素的作用。u7、預防心血管疾病u8、其他 雌激素能增加骨骼鈣沉積,可與雄激素合用治療老年性骨質疏松。痤瘡常為過多雄激素使皮質腺分泌增多,引起堵塞繼發(fā)感染所致,故可利用雌激素的抗雄激素作用治療。雌激素尚有升高白細胞作用,可用于治療放射線引起的白細胞
9、降低癥?!静涣挤磻胺乐巍縰1、常見厭食、惡心、嘔吐及頭昏等,宜從小劑量開始,逐漸加量。u2、長期大量應用可引起子宮內膜過度增生及子宮出血,增加子宮癌的發(fā)生率。u絕經期婦女應用雌激素,可使子宮癌發(fā)生增加57倍,且與所用劑量和時間有關,故有有子宮內膜炎患者慎用。u在治療更年期綜合征時,應使用最低有效量,并盡量縮短療程。 【不良反應及防治】u3、長期大量應用,可致水鈉潴留,引起高血壓、水腫及加重心力衰竭。u4、除前列腺癌及絕經期后乳腺癌患者外,禁用于其他腫瘤患者。u5、雌激素主要在肝內代謝,肝功不良者慎用。此外,妊娠早期亦不宜應用。二、孕激素類藥u孕激素類(progestins)主要由黃體分泌,妊
10、娠3個月后黃體萎縮,改由胎盤分泌,直至分娩。近排卵期的卵巢及腎上腺皮質也分泌少量孕激素。天然孕激素為黃體酮(progesterone),體內含量極少,臨床多用其人工合成品。按化學結構孕激素分二類:u 1、17-羥孕酮類:由黃體酮衍生而來,活性譜與黃體酮相似,如甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、氯地孕酮(chlormadinone)和己酸孕酮(hydroxyprogesterone caproate)等。孕激素類藥u2、19-去甲睪丸酮類:由炔孕酮(ethisterone)衍生而來,如炔諾酮(norethisterone)、炔諾孕酮(norges
11、trel)、醋炔諾酮(norethisterone acetate)、雙醋炔諾酮(ethynodiol diacetate)等。這類藥除有孕激素作用外,還都具有輕微雄激素樣作用。17位添加較長酯鏈,可延緩破壞,起到長效作用,其典型例子除17 -羥孕酮類的己酸孕酮外,19-去甲睪丸酮類的庚酸炔諾酮亦是如此?!舅巹訉W】u黃體酮在胃腸道及肝破壞失效,需注射或舌下給藥。血漿t1/2僅15min。其衍生物口服有效,且代謝較慢,17位帶酯鏈的往往制成油劑或微晶體混懸劑作肌內注射,延緩吸收,起長效作用?!咀饔谩縰1、生殖系統(tǒng):主要為助孕、安胎作用。在月經后期,在雌激素使子宮內膜增生的基礎上,孕激素則進一步使
12、子宮內膜腺體生長與分支,內膜充血、增厚。由增殖期轉變?yōu)榉置谄冢瑸槭芫阎埠团咛グl(fā)育做好準備,有利于著床后胚胎繼續(xù)發(fā)育。在行經期,可使子宮內膜全部脫落,避免因脫落不全造成的出血。在妊娠期,能降低子宮肌對垂體后葉縮宮素的敏感性,抑制子宮活動,使胎兒安全生長。【作用】u2、乳腺:促進腺泡生長,為哺乳做準備。u3、神經內分泌:生理量孕激素降低下丘腦GnRH分泌神經元脈沖活動頻率,增加LH每次釋放量。但大劑 量孕激素使LH分泌減少,起到抑制排卵的作用。u4、影響下生腦體溫調節(jié)中樞,產生輕度升溫作用:月經周期中期排卵時體溫較平時約高056持續(xù)到月經來臨,此作用與孕激素密切相關。u5、對代謝的影響:為肝藥
13、酶誘導劑,可促進藥物代謝;對抗醛固酮,促進鈉氯排泄;促進蛋白分解代謝,增加尿素氮的排泄。u6、呼吸:可增加每分鐘通氣量,降低肺泡CO2分壓。【應用】u1、先兆性及習慣性流產:主要利用孕激素的安胎作用,用于習慣性流產的效果不及先兆性流產。19-去甲基睪丸酮類有雄激素作用,會致女性胎兒男性化。u2、功能性子宮出血:治療因孕激素不足子宮內膜發(fā)育不良,而致的不規(guī)則剝脫,或者因雌激素持續(xù)刺激子宮內膜,增生過甚所引起的子宮出血。【應用】u3、閉經的診斷與治療u4、原發(fā)性痛經:痛經是因為黃體酮促使子宮內膜合成PGF2后者刺激子宮肌發(fā)生痙攣性收縮所致。19-去甲基睪丸酮類孕激素可抑制黃體相黃體分泌,從而減輕痛
14、經。u5、子宮內膜異位癥:在劑量可使子宮內膜腺體萎縮,以治療子宮內膜異位及子宮內膜腺癌。u6、良性前列腺肥大及前列腺癌:反饋性抑制垂體前葉分泌促性腺激素,從而減少睪丸素分泌,治療前列腺肥大和前列腺癌。【不良反應】u偶見惡心、嘔吐及頭痛或乳房脹痛;長期使用易發(fā)生陰道真菌感染。19-去甲基睪丸酮類因在肝中代謝慢,大劑量使用可致肝功能障礙。三、抗雌激素類藥u 氯米酚(clomiphene)為三苯乙烯衍生物,其結構與己烯雌酚相似,可在下丘腦水平競爭雌激素受體而陰斷雌二醇的負反饋作用,促進垂體前葉分泌促性腺激素,從而誘使排卵。它有較強的抗雌激素活性和微弱的雌激素作用。 氯米酚的應用u可用于不孕,閉經和功
15、能性子宮出血等,也用于乳房纖維素性疾病和晚期乳癌,連續(xù)服用大劑量可引起卵巢肥大,婦科腫瘤患者和肝、腎功能不全者禁用。三苯氧胺u三苯氧胺(tamoxifen)為雌二醇競爭性拮抗劑,能與乳腺癌細胞的雌激素受體結合,損害須依賴雌激素才能持續(xù)生長的腫瘤細胞;還對蛋白激酶 c有特異性抑制作用。后者則與腫瘤密切相關。多用于絕經期后進行性乳癌的治療。四、雄激素類藥u天然雄激素主要為睪丸酮,主要由睪丸間質細胞合成和分泌,腎上腺皮質、卵巢和胎盤也有少量分泌。天然雄激素以睪丸酮的活性最強,是真正的睪丸激素,已能人工合成。臨床應用的系人工合成的睪丸酮及其衍生物如甲基睪丸酮、丙酸睪丸素、及苯乙酸睪丸素等?!舅巹訉W】u
16、睪丸酮口服易吸收,但因易被肝代謝而無效,臨床多用其油溶液作肌注。其酯化衍生物吸收緩慢,作用強,維持時間長;其烷基衍生物不易被肝破壞,口服效果良好?!咀饔脵C理】u睪丸酮在靶組織內經甾體5還原酶作用,可變成活性更強的二氫睪丸酮。睪丸酮或二氫睪丸酮可與細胞內蛋白受體結合成復合物,再與核內染色體上特異性激素調節(jié)成分相聯(lián),增加特異性RNA和蛋白質的合成,從而產生一系列作用,其主要作用如下: 作用u1、青春期促進男性生殖器管發(fā)育和副性征的出現(xiàn),維持男性生殖器宮的功能,促進精子的生成。u2、促進蛋白質合成代謝,同時減少蛋白質和氨基酸的分解,減少尿素的生成造成正氮平衡。u3、有使鈣、磷潴留促進骨質形成的作用。
17、作用u4、刺激骨髓造血功能,特別是刺激紅細胞的生成。u5、大劑量雄激素有對抗雌激素的作用,且有抑制垂體分泌促性腺激素的作用。u6、促進免疫球蛋白合成,增強機體免疫功能和抗感染能力。尚有糖皮質激素樣抗炎作用。【用途】u1、補充不足:睪丸功能不全,如無睪癥或類無睪癥。u2、功能性子宮出血u3、絕經期綜合征及子宮肌瘤u4、遷移性乳腺癌和卵巢癌u5、用于貧血、再生障礙性貧血、手術后或各種長期消耗性慢性疾病以及老年性骨質疏松等 【不良反應】u1、女性病人久用可致痤瘡、多毛、聲音變粗、乳腺退化、性欲改變等男性化現(xiàn)象。本品可使男性性欲亢進,但久用可致睪丸萎縮,精子生成受抑。u2、17位有烷基取代者易引起黃疸
18、,應用中若發(fā)現(xiàn)黃疸或肝功能異常,則應停藥。u3、孕婦及前列腺癌患者禁用。因有水鈉潴留作用,故對腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力衰竭者慎用。五、同化激素u將睪丸素進行結構改造,使其雄性激素活性大大減弱而蛋白質同化作用保留或增強,即為同化激素,主要有苯丙酸諾龍、癸酸諾龍、去氫甲基睪丸素、康力龍和康復龍等 五、同化激素u 本類藥物主要用于蛋白質吸收和合成不足,或分解亢進、損失過多的病例,如營養(yǎng)不良、貧血、再生障礙性貧血、嚴重燒傷、腫瘤化療期、手術后恢復期、骨折不易愈合、老年性骨質疏松和慢性消耗性疾病等。服用時應增加服用蛋白質。長期使用,也能產生雄激素樣的不良反應,女性病人可出現(xiàn)輕微男性化現(xiàn)象,并可引起
19、水鈉潴留。 五、同化激素u有時可引起肝內毛細膽管膽汁淤積而致黃疸。腎炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用,孕婦及前列腺癌患者禁用。有些運動員不顧體育競賽中的嚴厲禁止,應用同化激素以提高訓練效果和競賽成績,甚者服藥量達通常治療量的100倍,這種做法對比賽是嚴重違規(guī)行為,對個人身體健康亦是危險的。第二節(jié) 避孕藥u 計劃生育是我國的一項基本國策。藥物避孕是控制生育的主要方法之一。生殖過程包括精子和卵子的形成和成熟、排卵、受精、著床以及胚胎發(fā)育等許多階段。阻斷其任何一個階段都可以達到避孕和終止妊娠的目的。一、女用避孕藥u 現(xiàn)在所用避孕藥最主要的是以甾體類的雌激素和孕激素作女性避孕藥。u【避孕機制】女性避孕藥
20、的作用機制主要有三點:【避孕機制】u1、抑制排卵 卵巢中卵泡的成熟和排卵,需要有FSH和LH的共同作用。給與外源性雌激素和孕激素,主在利用負反饋作用,抑制下丘腦-垂體系統(tǒng)的功能,抑制下丘腦分泌GnRH,使垂體前葉分泌FSH和LH減少, FSH的缺乏可使卵泡不能發(fā)育和成熟,LH的減少又使排卵前必須的LH的突發(fā)性分泌不能形成,從而抑制排卵。一些雌激素加孕激素的復方制劑,主要靠此機制。代表制劑有口服避孕片0號、1號、2號、復方己酸孕酮注射液等。此類制劑避孕效果可達99%以上?!颈茉袡C制】u2、改變宮頸粘液性質 孕激素可使宮頸的粘液成分改變,使之變粘,量亦變少,從而起到阻止精子進入宮腔,不利于精子存活
21、的作用。單用低劑量孕激素避孕,主要是此作用機制,但避孕效果較差。u3、改變子宮內膜結構,使之不利于受精卵著床 抗著床避孕藥(亦稱探親避孕藥)主要可干擾子宮內膜的正常發(fā)育轉化,使腺體提早分泌和衰竭,內膜變薄、萎縮退化,不利于受精卵著床。屬這類的藥物有雙炔失碳酯、大劑量孕激素類如炔諾酮、甲地孕酮、醋炔醚等。這類藥在月經周期任一時期服用,都可影響受精卵著床【避孕機制】u4、改變輸卵管功能 雌激素有增強輸卵管節(jié)律性收縮的作用,孕激素則相反。避孕藥改變了正常月經周期內的雌激素和孕激素的水平,從而影響了輸卵管的正常收縮,使受精卵運行速度改變,不能按時達子宮而難以植入受孕?!静涣挤磻獛准白⒁馐马棥縰1、類早
22、孕反應 u2、突破性出血u3、久服后部分人可出現(xiàn)經量減少,經期偏短,如連續(xù)兩個月閉經,應停藥。u4、凝血功能亢進,血栓栓塞性疾病危險增加。u5、少數(shù)人可產生面部黃褐斑。u6、乳汁減少,還可通過乳汁影響胎兒,故乳母不宜服用。u7、凡患有急慢性肝病、腎炎、糖尿病、心臟病、嚴重高血壓者,均不宜服用 【藥物相互作用】u肝藥酶誘導劑苯巴比妥、苯妥英鈉、撲癇酮、利福平 甲丙氨酯、氯氮卓等可加速甾體避孕藥的代謝;長期口服廣譜抗生素可因腸道菌叢減少而抑制腸道中雌激素結合物水解,妨礙雌激素在腸道重吸收和腸肝循環(huán),使其血藥濃度下降;雌激素類可降低雙香豆素類抗凝血作用;避孕藥可使三環(huán)類抗抑郁藥代謝減慢?!境S弥苿?/p>
23、u1、短效口服孕藥 主要有口服避孕片0號、復方炔諾酮片、復方甲地孕酮片和復方炔諾孕酮片。它們有抑制排卵、不利孕卵著床作用。于月經周期第5日開始,每晚1片,連服22天,待下次月經周期第5日再開始下1個月的服藥?!境S弥苿縰2、長效避孕口服藥由炔雌醚與不同孕激素類組成,如復方氯地孕酮片、復方次甲氯地孕酮片、長效復方炔諾孕酮片。每月服1次,成功率為98.3%。來月經第5天服1片,最初2次間隔20天,以后每月服1次,每次1片?!境S弥苿縰3、長效注射避孕藥 如復方己酸孕酮注射液,首次于月經第5天肌注2支,以后每月1次,于月經來潮后1012天注射1支。u4、探親避孕藥 主要有炔諾酮片、甲地孕酮片和復
24、方雙炔失碳酯片。一般于同居當晚或事后服1片,以后每晚1片,連服14日。同居超過半個月,宜改口服避孕片1號或2號?!境S弥苿縰5、埋植劑 用己內酯小管,裝入70mg炔諾孕酮,形成棒狀物,在臂內側或左肩胛部植入皮下。u6、多相制劑 為使用藥者的激素水平近似正常月經水平,減少經期出血發(fā)生,近年研制出炔諾酮雙相片、三相片和炔諾孕酮三相片。二、抗早期及中期妊娠藥u 避孕失敗可用刮宮、電吸等手段進行人工流產,亦可用流產藥終止妊娠。流產藥主要有米非司酮、前列腺素類和天花粉等。1、米非司酮(mifepristone)u 米司諾酮為強孕酮受體阻斷劑,與孕酮受體的親和力比黃體酮強5倍。它具有強抗孕激素活性、抗糖
25、皮質激素活性及弱抗雄激素活性,無雌激素和鹽皮質激素活性。它能拮抗孕酮維持妊娠的作用,在多種實驗動物終止妊娠。 作用機制u 其作用機制主要是競爭性與孕酮受體的孕酮結合區(qū)結合,影響受體活化,使DNA的轉錄受阻。它是一種非手術性抗早孕藥,其抗早孕的作用部位在子宮蛻膜,降低孕酮受體的親和力,減少孕酮受體的數(shù)目。它使子宮收縮加強,增加PG合成,減少PG分解,增加子宮肌對PG的敏感性,并使子宮收縮同步化,以及軟化和擴張子宮頸。 用途u它主要用于終止早期妊娠。單用本品的完全流產率較低,約60%左右。合用合成的PG制劑可提高完全流產率,降低副作用。本品與米索前列醇的序貫給藥方案是目前終止早期妊娠的最佳方案,流
26、產成功率達93%99%。由于本品的抗孕激素作用可阻斷排卵或延緩子宮內膜發(fā)育,可用作一次的避孕措施,這在緊急避孕的使用中已顯示了很好的避孕效果。藥動學u 本品口服易吸收,生物利用度約40%,口服后13h達血漿峰濃度。給予不同劑量后,血濃峰值并不與劑量呈線性關系,但血濃的平均潴留時間與劑量呈正相關,因此多次小劑量也能達到單次大劑量終止早孕成功率。在體內經二甲胺基去甲基和17丙炔基羥化后活性減弱。主要經膽汁分泌,自糞便排出。t1/2為18h。 不良反應u本品的不良反應可有惡心、嘔吐、頭暈、腹痛等,應注意不能與利福平、卡馬西平、灰黃霉素、巴比妥類、苯妥英鈉、非甾體抗炎藥、腎上腺皮質激素等合用,以免產生藥物相互作用。
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