萬(wàn)能粉碎機(jī)清潔驗(yàn)證方案

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1、 清潔驗(yàn)證方案 （粉碎機(jī)） 萬(wàn)能粉碎機(jī)清潔驗(yàn)證方案 一、概述： 1.概述 萬(wàn)能粉碎機(jī)是藥品生產(chǎn)中的關(guān)鍵設(shè)備，對(duì)此設(shè)備清潔有助于消除活性成分的交叉污染，降低或消除微生物對(duì)藥劑的污染。因此，制定切實(shí)可行的清潔操作程序，并進(jìn)行驗(yàn)證是保證產(chǎn)品質(zhì)量、防止交叉污染的有效措施。本驗(yàn)證是按照驗(yàn)證方案進(jìn)行，在生產(chǎn)結(jié)束后按清潔規(guī)程對(duì)萬(wàn)能粉碎機(jī)進(jìn)行清潔，按取樣規(guī)程取樣并進(jìn)行檢驗(yàn)，分析其結(jié)果是否能達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確認(rèn)清潔規(guī)程的有效性。 2.使用設(shè)備及生產(chǎn)品種 2.1使用萬(wàn)能粉碎機(jī)，設(shè)備技術(shù)參數(shù)

2、見(jiàn)附件1。 2.2我們?cè)谠嚿a(chǎn)期間準(zhǔn)備生產(chǎn)********，產(chǎn)品特性見(jiàn)附件2。 二、驗(yàn)證范圍： 本驗(yàn)證方案適用于萬(wàn)能粉碎機(jī)設(shè)備的清潔效果驗(yàn)證。 三、驗(yàn)證實(shí)施時(shí)間： ****年***月——*****年**月 四、驗(yàn)證部門(mén)及職責(zé)： 部門(mén) 職責(zé)范圍 會(huì)簽 驗(yàn)證 領(lǐng)導(dǎo) 小組 1.負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審批； 2.負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施； 3.負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核； 4.負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審核； 5.負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書(shū)。 質(zhì)量管理 負(fù)責(zé)人 生產(chǎn)管理 負(fù)責(zé)人 質(zhì)檢 中心 1.負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備

3、； 2.負(fù)責(zé)各種理化檢驗(yàn)、微生物檢驗(yàn)的準(zhǔn)備，取樣及調(diào)試工作； 3.負(fù)責(zé)根據(jù)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告單。 質(zhì)檢中心 負(fù)責(zé)人 質(zhì)量 管理部 1.清潔驗(yàn)證方案的起草以及清潔驗(yàn)證報(bào)告的完成； 2.對(duì)清潔操作進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督和指導(dǎo)。 QA 車(chē)間 1.按清潔操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔； 2.配合清潔驗(yàn)證工作。 車(chē)間主任 五、培訓(xùn) 驗(yàn)證方案實(shí)施人員應(yīng)有相應(yīng)崗位的上崗證明，參加過(guò)相關(guān)的SOP以及生產(chǎn)工藝、設(shè)備操作等必要的培訓(xùn)并考核通過(guò)。本方案審核批準(zhǔn)實(shí)施后，首先組織相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。由清潔驗(yàn)證方案起草人對(duì)主要實(shí)施人員進(jìn)行培訓(xùn)，各班組長(zhǎng)對(duì)參與驗(yàn)證的本班組操作人員進(jìn)行培訓(xùn)。 六

4、、驗(yàn)證目的： 1.根據(jù)2010年版GMP的要求，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，以保證藥品在生產(chǎn)過(guò)程中，設(shè)備清潔后的殘留不會(huì)對(duì)下一批產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響，證明設(shè)備按萬(wàn)能粉碎機(jī)清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔后能達(dá)到工藝要求。 2.為達(dá)到上述驗(yàn)證目的，特制定本驗(yàn)證方案，對(duì)萬(wàn)能粉碎機(jī)清潔效果進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更時(shí)，應(yīng)填寫(xiě)驗(yàn)證方案變更申請(qǐng)及批準(zhǔn)書(shū)，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)。 七、驗(yàn)證實(shí)施： 1.清潔方法： 生產(chǎn)結(jié)束后，按萬(wàn)能粉碎機(jī)清潔操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔。 2.清潔關(guān)鍵部位： 根據(jù)萬(wàn)能粉碎機(jī)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，確定最難清潔部位，作為棉簽擦拭部位。 3.檢查項(xiàng)目：

5、 3.1外觀(guān)檢查 對(duì)已清潔的萬(wàn)能粉碎機(jī)進(jìn)行外觀(guān)檢查。 3.2 PH值檢測(cè) 對(duì)設(shè)備的最終沖洗水進(jìn)行PH值檢測(cè)。 3.3棉簽外觀(guān)檢查 用棉簽擦拭設(shè)備的關(guān)鍵部位，對(duì)棉簽做外觀(guān)目測(cè)檢查。 3.4 微生物檢測(cè) 通過(guò)對(duì)擦拭取樣法取得的樣品用微生物限度檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。 3.5 化學(xué)檢測(cè) 通過(guò)對(duì)擦拭取樣法取得的樣品用化學(xué)分析方法進(jìn)行殘留量檢測(cè)，證明是否殘留量在規(guī)定的許可范圍之內(nèi)，對(duì)下一批產(chǎn)品的質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生影響，并對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。 八、取樣及樣品處理及分析方法 1.取樣方法及取樣工具、溶劑 1.1 取樣方法 用棉簽擦拭取樣，此方法能對(duì)清潔關(guān)鍵部位直接取樣，通過(guò)考察有代

6、表性的清潔關(guān)鍵部位的殘留物水平評(píng)價(jià)生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過(guò)程中未溶解的或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來(lái)，檢驗(yàn)的結(jié)果能直接反映出各取樣點(diǎn)的清潔狀況，為優(yōu)化清潔操作規(guī)程提供依據(jù)。 1.2 取樣工具和溶劑 進(jìn)行擦拭取樣時(shí)應(yīng)注意擦拭工具和溶劑對(duì)檢驗(yàn)的干擾。常用的擦拭工具為棉簽，在一定長(zhǎng)度的尼龍或塑料棒的一端纏有不掉纖維的織物。棉簽應(yīng)耐一般有機(jī)溶劑的溶解。 溶劑用于擦拭時(shí)溶解殘留物并將吸附在擦拭工具上的殘留物萃取出來(lái)以便檢測(cè)，用于擦拭和萃取的溶劑可以相同也可以不同。一般為水、有機(jī)溶劑或者兩者的混合物，也可含有表面活性劑等以幫助殘留物質(zhì)溶解。 1.2.1

7、選擇溶劑的原則： ⑴ 溶劑不得在設(shè)備上遺留有毒物質(zhì)。 ⑵ 應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率。 ⑶ 不得對(duì)隨后的檢測(cè)產(chǎn)生干擾。 1.2.2棉簽的選擇原則： ⑴ 能被擦拭溶劑良好地潤(rùn)濕； ⑵ 有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，足以對(duì)設(shè)備表面施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維。 ⑶ 能同擦拭和萃取溶劑相兼容，不對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾。 1.3 取樣 用棉簽取樣時(shí)，應(yīng)將棉簽按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊，擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面進(jìn)行擦拭，但與前次移動(dòng)方向垂直，制造對(duì)照品時(shí)，方法一樣。 棉簽擦拭取樣示意圖：

8、 1.3.1 殘留限度取樣 用4根蘸有純化水的無(wú)菌棉簽分別擦拭每個(gè)取樣部位100cm2，計(jì)4個(gè)不同的取樣部位，計(jì)算每100cm2的殘留物量。 1.3.2 微生物限度取樣 用3根蘸有無(wú)菌生理鹽水的無(wú)菌棉簽分別擦拭3個(gè)不同的取樣部位，每個(gè)取樣部位100cm2，計(jì)算每100cm2的微生物。 2.化學(xué)殘留物檢測(cè)方法： 見(jiàn)產(chǎn)品特性表（附件2） 3.微生物檢測(cè)方法： 將取樣后3個(gè)蘸有生理鹽水的無(wú)菌棉簽分別放于無(wú)菌生理鹽水100ml中，用超聲波洗滌2分鐘，取洗滌水進(jìn)行微生物限度檢測(cè)。取棉簽洗滌水1ml均勻涂布在每個(gè)培養(yǎng)皿的培養(yǎng)基上，再倒入瓊脂培養(yǎng)基，35℃培養(yǎng)72小時(shí)，

9、觀(guān)察菌落數(shù)。每個(gè)棉簽菌落數(shù)=（菌落數(shù)總和總體積）。 4.取樣回收率計(jì)算方法： 分別配置0.3mg/ml、0.6mg/ml、0.9mg/ml**********標(biāo)準(zhǔn)溶液，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品溶液分別取三個(gè)2ml樣品涂布在10cm10cm的不銹鋼板上，用鼓風(fēng)機(jī)吹干。用4根蘸有純化水的無(wú)菌棉簽按要求擦拭不銹鋼片，用25ml乙腈萃取棉簽，HPLC測(cè)定回收率。 取樣回收率不得低于50%。 九、合格標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)試結(jié)果 1.外觀(guān)檢查： 1.1合格標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備內(nèi)外表面無(wú)可見(jiàn)的污染物，無(wú)殘留物的氣味。 1.2測(cè)試結(jié)果：見(jiàn)附表3 2.棉簽外觀(guān)檢查 2.1合格標(biāo)準(zhǔn)：擦拭后棉簽應(yīng)干凈、無(wú)污染物、無(wú)變

10、色。 2.2測(cè)試結(jié)果：見(jiàn)附表3 3.PH值檢查 3.1合格標(biāo)準(zhǔn)：最后沖洗水應(yīng)與進(jìn)水PH值一致。 3.2測(cè)試結(jié)果：見(jiàn)附表3 4.微生物指標(biāo)： 4.1合格標(biāo)準(zhǔn)： 根據(jù)2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄1：無(wú)菌藥品確定合格標(biāo)準(zhǔn) 潔凈級(jí)別 表面微生物（Cfu/100cm） 無(wú)菌D級(jí) 不大于200cfu/100cm（相當(dāng)于每1ml棉簽洗滌水不大于2cfu/ml） 4.2測(cè)試結(jié)果：見(jiàn)附表4 5.化學(xué)檢測(cè)指標(biāo)： 5.1.做殘留物檢測(cè)的品種確定： 萬(wàn)能粉碎機(jī)為單一品種************生產(chǎn)設(shè)備，只需對(duì)**********做清潔后殘留物鑒別及檢測(cè)。 5

11、.2.檢測(cè)方法： 將取樣后4根蘸有純化水的無(wú)菌棉簽放于25ml乙腈中，用超聲波洗滌5分鐘，取洗滌水進(jìn)行化學(xué)檢測(cè)。 原料名稱(chēng) 檢測(cè)方法 ******* 依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《**********》含量檢測(cè)項(xiàng)相關(guān)內(nèi)容 5.3.合格標(biāo)準(zhǔn)： 采用生物學(xué)活性限度法，即以最低日治療量的1/1000確定殘留物限度，本次驗(yàn)證通過(guò)***********最低日治療量進(jìn)行計(jì)算，具體計(jì)算方法如下： 殘留物名稱(chēng) * MTDD（最低日治療量）/mg（MTDD=每次給藥袋（粒）數(shù)每袋（粒）有效含量每日最小給藥次數(shù)） 最小生產(chǎn)批量（B）/kg 單位制劑質(zhì)量（Uw）/g 日最多使用制劑數(shù)（Dd

12、） 設(shè)備接觸藥品表面積（SA/cm） 理論成品數(shù)（U）（U=1000B/ Uw） 取樣回收率（%） 保險(xiǎn)系數(shù)（%） 單位面積允許殘留物量（Ld）（Ld=MTDD/1000U1/ Dd1/SA取樣回收率保險(xiǎn)系數(shù)） 100cm2檢測(cè)面積允許殘留物量（L） （L= Ld100cm） 5.4 測(cè)試結(jié)果（附件5） 十、驗(yàn)證結(jié)論 十一、驗(yàn)證方案的審核和批準(zhǔn) 1.驗(yàn)證方案的審核： 審核人： 日期： 年 月 日 2.驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)： 批

13、準(zhǔn)人： 日期： 年 月 日 十二、驗(yàn)證周期 1.定期驗(yàn)證 在生產(chǎn)工藝不變，生產(chǎn)設(shè)備不變和清洗方法不變的情況下，每?jī)赡赀M(jìn)行一次設(shè)備清潔驗(yàn)證。本次設(shè)備清潔驗(yàn)證屬于周期性驗(yàn)證。 2.變更后的驗(yàn)證 在產(chǎn)品工藝發(fā)生改變時(shí)；在設(shè)備進(jìn)行大型維修或更換的情況下，須進(jìn)行清潔驗(yàn)證。 附件1： 清潔驗(yàn)證設(shè)備概況表 項(xiàng)目 內(nèi)容 設(shè)備編號(hào) 安裝位置 設(shè)備用途 附件2 清潔驗(yàn)

14、證產(chǎn)品特性表 產(chǎn)品名稱(chēng) 產(chǎn)品規(guī)格 產(chǎn)品批號(hào) 清潔日期 清潔方法 是否為共用設(shè)備 活性成分 需檢測(cè)殘留活性成分 附件3 清潔驗(yàn)證外觀(guān)檢查結(jié)果表 驗(yàn)證方法 標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定 生產(chǎn)批號(hào) 檢查結(jié)果 目視 應(yīng)清潔、無(wú)痕跡殘留 擦拭 擦拭棉球應(yīng)干凈、無(wú)污染物、無(wú)變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 目視 應(yīng)清潔、無(wú)痕跡殘留 擦拭 擦拭棉球應(yīng)干凈、無(wú)污染物、無(wú)變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 目視 應(yīng)清潔、無(wú)痕跡殘留

15、 擦拭 擦拭棉球應(yīng)干凈、無(wú)污染物、無(wú)變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 目視 應(yīng)清潔、無(wú)痕跡殘留 擦拭 擦拭棉球應(yīng)干凈、無(wú)污染物、無(wú)變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 檢測(cè)人： 檢測(cè)日期： 復(fù)核人： 復(fù)核日期： 附件4 清潔驗(yàn)證微生物檢查結(jié)果表 設(shè)備名稱(chēng) 設(shè)備編號(hào) 產(chǎn)品名稱(chēng) 取樣人 產(chǎn)品批號(hào) 取樣日期 取樣部位 合格標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品批號(hào) 取樣

16、點(diǎn) 檢測(cè)結(jié)果 檢測(cè)人： 檢測(cè)日期： 復(fù)核人： 復(fù)核日期： 附件5： 清潔驗(yàn)證化學(xué)檢測(cè)結(jié)果表 設(shè)備名稱(chēng) 設(shè)備編號(hào) 清場(chǎng)前生產(chǎn)產(chǎn)品名稱(chēng) 取樣人 產(chǎn)品批號(hào) 取樣日期 取樣部位 需檢測(cè)殘留活性成分 合格標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品批號(hào) 取樣點(diǎn) 檢測(cè)結(jié)果 檢測(cè)人： 檢測(cè)日期： 復(fù)核人： 復(fù)核日期：