藥理學(xué)課件第四十三章人工合成抗菌藥.ppt

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第四十三章人工合成抗菌藥,?喹諾酮類(lèi)藥物?磺胺類(lèi)藥?其他合成抗菌藥,第一節(jié)喹諾酮類(lèi)藥物（Quinolones）,概述第一代萘啶酸（1962，已棄用）第二代吡哌酸（1973）對(duì)大多數(shù)G-菌有效?？诜孜?，產(chǎn)生耐藥性較少，但因血中游離藥物濃度低，而尿中藥物濃度高，臨床僅口服用于尿路感染、腸道感染。,第三代20世紀(jì)80年代以來(lái)研制的一系列產(chǎn)品。代表藥物：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星等。第四代90年代后期研制的，是最新的氟喹諾酮類(lèi)藥物，代表藥物：莫西沙星、加替沙星。注：第三、四代喹諾酮類(lèi)分子結(jié)構(gòu)中均引入了氟原子，統(tǒng)稱(chēng)氟喹諾酮類(lèi),來(lái)源及化學(xué),喹諾酮類(lèi)是以4-喹諾酮（或稱(chēng)吡酮酸）為基本結(jié)構(gòu)的合成類(lèi)抗菌藥，在4-喹諾酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基團(tuán)，形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類(lèi)。增強(qiáng)抗菌活性C6引入氟同時(shí)C7引入哌嗪基后，藥物與DNA回旋酶的親和力提高2-17倍，抗菌活性提高5-100倍,抗菌譜明顯擴(kuò)大(金葡菌、銅綠假單胞菌）。擴(kuò)大抗菌譜N1引入環(huán)丙基，藥物對(duì)G+菌、衣原體、支原體及結(jié)核桿菌的殺滅作用進(jìn)一步增強(qiáng)。,喹諾酮類(lèi)藥物基本結(jié)構(gòu),光敏反應(yīng)C8引入第二個(gè)氟原子后，在提高療效的同時(shí)，也增強(qiáng)了藥物的光敏反應(yīng)，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高療效的同時(shí)可降低光敏反應(yīng)，如莫西沙星和加替沙星。,廣譜殺菌藥1.抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，第三代喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)G+需氧菌的作用明顯增強(qiáng)，對(duì)G-桿菌包括銅綠假單胞菌有強(qiáng)大抗菌作用，某些品種對(duì)結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、支原體及衣原體也有效。2.第四代喹諾酮類(lèi)藥物除保留了第三代喹諾酮類(lèi)對(duì)G-菌的良好抗菌活性外，對(duì)G+菌、結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、厭氧菌的抗菌活性進(jìn)一步增強(qiáng)。對(duì)銅綠假單胞菌仍以環(huán)丙沙星最強(qiáng)。,抗菌作用,G-菌：DNA回旋酶G+菌：拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,抗菌機(jī)制,抑制G-菌DNA回旋酶的A亞單位切口活性及封口活性→阻礙DNA合成→殺菌。抑制G+菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解旋活性，阻礙DNA合成→殺菌,抗菌機(jī)制,本類(lèi)藥物之間有交叉耐藥性（與其他類(lèi)無(wú)）常見(jiàn)耐藥菌：金葡菌、腸球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制：細(xì)菌DNA回旋酶的改變（gyrA基因突變）→A亞單位與藥物的親合力下降細(xì)菌胞膜孔蛋白OmpF的基因失活，導(dǎo)致膜通道關(guān)閉norA蛋白基因過(guò)量表達(dá)，將藥物自菌體內(nèi)泵出。,耐藥性,1.吸收口服吸收良好，血藥濃度較高。富含F(xiàn)e2+、Ca2+、Mg2+的食物可影響其吸收。2.分布血漿蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)分布廣泛。可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟)達(dá)治療濃度3.代謝和排泄差異較大。,體內(nèi)過(guò)程,廣譜、高效、口服吸收良好，不良反應(yīng)少，與其它常用抗菌藥之間無(wú)交叉耐藥等特點(diǎn)，常用。泌尿生殖道感染：環(huán)丙沙星、氧氟沙星與β-內(nèi)酰胺類(lèi)同為首選藥，用于單純性淋球菌性尿道炎或?qū)m頸炎。對(duì)非特異性尿道炎或?qū)m頸炎療效差。銅綠假單胞菌性尿道炎，環(huán)丙沙星首選。尿路感染、前列腺炎均有較好效果。,臨床應(yīng)用,臨床應(yīng)用,呼吸系統(tǒng)感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星與萬(wàn)古霉素合用，首選用于治療對(duì)PG高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。氟喹諾酮類(lèi)可替代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)用于支原體肺炎、衣原體肺炎、軍團(tuán)菌病。,腸道感染與傷寒志賀菌引起的急，慢性菌痢---首選沙門(mén)菌引起的胃腸炎(食物中毒)傷寒、副傷寒---氟喹諾酮、頭孢曲松---首選腦膜炎奈瑟菌鼻咽部帶菌者根除治療,臨床應(yīng)用,胃腸道反應(yīng)較常見(jiàn)（發(fā)生率3-5%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（↓GABA與R的結(jié)合）：輕者失眠、頭昏、頭痛，重者精神異常、抽搐、驚厥等。劑量大、與NSAID合用時(shí)易發(fā)生。心臟毒性氟喹諾酮類(lèi)具有直接改變心臟節(jié)律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心臟病患者的Q-T間期延長(zhǎng)。,不良反應(yīng),光敏反應(yīng)光照部位出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚糜爛、脫落。（司氟沙星、氟羅沙星和洛美沙星最常見(jiàn)）。軟骨損害可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌?dòng)物實(shí)驗(yàn)），兒童用藥后可致關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)水腫。,不良反應(yīng),對(duì)幼年動(dòng)物可引起軟骨組織損傷，孕婦、兒童和哺乳期婦女不用。精神病和癲癇病患者不宜使用。避免與抗酸藥、含金屬離子的藥物同服，必須合用時(shí)，應(yīng)間隔2-4h服用。慎與茶堿、NSAID合用應(yīng)在避光條件下保存和使用環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述藥物期間應(yīng)避免光照。,應(yīng)用注意,二、常用氟喹諾酮類(lèi)藥物,諾氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類(lèi)藥物。受食物影響（35%-45%），宜空腹服藥。血藥濃度低，尿液、腸道、膽汁濃度高。臨床主要用于敏感菌所致腸道、泌尿道感染和皮膚軟組織感染，療效一般。對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌屬感染無(wú)臨床價(jià)值,口服吸收不完全（70%），對(duì)G-桿菌最強(qiáng)：如大腸桿菌，痢疾桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌等。對(duì)產(chǎn)酶淋球菌、耐藥金葡菌、結(jié)核桿菌也有效，對(duì)厭氧菌的抗菌活性差。體外抗菌活性最強(qiáng)主要用于G-桿菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨與關(guān)節(jié)和皮膚軟組織感染，也可作為二線(xiàn)抗TB藥。可誘發(fā)跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、運(yùn)動(dòng)員慎用,環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）,病例,患者，男，29歲，結(jié)婚3個(gè)月，主訴有排尿困難，尿痛，大量黃色尿道分泌物，性功能障礙，曾有支原體感染，為此來(lái)我院就診。經(jīng)檢查：尿道分泌物涂片經(jīng)革蘭染色檢查到多形細(xì)胞內(nèi)有典型的G-球菌（即淋球菌），通過(guò)進(jìn)一步培養(yǎng)分泌物診斷為淋性尿道炎。用青霉素進(jìn)行抗感染治療，數(shù)日后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)調(diào)整治療方案，用環(huán)丙沙星治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)用藥3周患者恢復(fù)健康。問(wèn)題：1.本例為何首選青霉素治療無(wú)效？2.為什么改用環(huán)丙沙星后治療好了淋性尿道炎？喹諾酮類(lèi)藥物的抗菌作用機(jī)制是什么？,口服吸收好(95%)，80%以上的藥物以原形由尿液排泄，尿藥濃度高，膽汁中藥物濃度為血藥濃度的7倍。除保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和其良好的抗耐藥菌特性外，對(duì)結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效，抗結(jié)核的二線(xiàn)藥物。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染及盆腔感染。偶見(jiàn)CNS興奮,轉(zhuǎn)氨酶↑，可誘發(fā)跟腱炎,跟腱撕裂。,氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）,左氧氟沙星（Levofloxacin，可樂(lè)必妥）,是氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，口服生物利用度100%，85%的藥物以原形由尿液排泄?？咕钚允茄醴承堑?倍，臨床用量為氧氟沙星的1/2，對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的活性通常是環(huán)丙的2-4倍，對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌為環(huán)丙的4倍。對(duì)敏感菌引起的各種急慢性感染、難治性感染均有良好效果。不良反應(yīng)發(fā)生率最低。,洛美沙星（lomefloxacin）,特點(diǎn)：1.生物利用度高（98%）。2.抗菌活性同氧氟沙星。3.t1/2長(zhǎng)，存在PAE，1次/d。234.光敏反應(yīng)發(fā)生率最高，小鼠皮膚具有光致癌作用---避免日光。,氟羅沙星(fleroxacin),口服生物利用度接近100%，廣譜、高效、長(zhǎng)效。t1/2＞10h，1次/d?？咕V廣，對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體強(qiáng)，體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)（＞環(huán)丙、氧氟）臨床主要用于治療敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、婦科、外科的感染性疾病或二次感染。與布洛芬合用，偶誘發(fā)痙攣。,莫西沙星（moxifloxacin）,第4代喹諾酮類(lèi)藥物的代表，口服生物利用度90%，體內(nèi)分布廣泛，t1/2為12-15h。對(duì)大多數(shù)G+菌、G-菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體均有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)肺炎鏈球菌是環(huán)丙沙星的5-17倍，對(duì)金葡菌和厭氧菌是17倍，對(duì)衣原體和支原體是67-126倍。臨床可用于敏感菌所致的急、慢性支氣管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織感染等。不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無(wú)光敏反應(yīng)。,加替沙星（gatifloxacin）,1999年用于臨床，口服生物利用度90%-96%對(duì)大多數(shù)G+菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體均的抗菌活性和莫西沙星相近，對(duì)大多數(shù)G-菌的作用強(qiáng)于莫西沙星。臨床應(yīng)用同莫西沙星。不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無(wú)光敏反應(yīng)，但可產(chǎn)生嚴(yán)重的血糖紊亂，已退出美國(guó)市場(chǎng)。,氟喹諾酮類(lèi)藥物特點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：1.抗菌譜廣2.抗菌活性強(qiáng)3.口服吸收好，組織分布廣4.與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性5.不良反應(yīng)相對(duì)較少缺點(diǎn)：1.本類(lèi)藥物間有交叉耐藥2.隨著藥物的廣泛應(yīng)用不良反應(yīng)也隨即發(fā)生，不要盲目應(yīng)用,,第二節(jié)磺胺類(lèi)抗菌藥,,一、概述磺胺類(lèi)藥物屬?gòu)V譜抑菌藥，是最早用于臨床治療感染性疾病的藥物，后來(lái)，由于抗生素和喹諾酮類(lèi)藥物的快速發(fā)展，細(xì)菌對(duì)磺胺類(lèi)藥物的不良反應(yīng)成為突出問(wèn)題，臨床應(yīng)用受到明顯抑制。,1895年生于德國(guó)。在基爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)期間參軍并參加了第一次世界大戰(zhàn)。退役后回母校繼續(xù)生理化學(xué)的學(xué)習(xí)。1927年在塔爾染料工業(yè)公司研究所從事合成染料的藥理學(xué)療效的研究。1935年發(fā)現(xiàn)百浪多息（磺胺制劑）可治療溶血性鏈球菌感染，獲1939年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)時(shí)因納粹威脅，謝絕領(lǐng)獎(jiǎng)，直到1947年才實(shí)際授獎(jiǎng)。1964年逝世。,磺胺類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn),保羅多馬克,基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺，氨基為其活性基團(tuán)分類(lèi)：1.用于全身感染的腸道易吸收類(lèi)：短效（＜10h）：磺胺異噁唑（SIZ）中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）長(zhǎng)效（＞24h）：磺胺多辛2.用于腸道感染的腸道難吸收類(lèi)：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺藥：磺胺米?。⊿ML）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）,,G+菌：A型鏈球菌、肺炎鏈球菌G-菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌沙眼衣原體、瘧原蟲(chóng)、放線(xiàn)菌敏感對(duì)病毒、立克次體、支原體、螺旋體無(wú)效SML，SD-Ag----銅綠假單胞菌敏感,【抗菌譜】廣譜抑菌藥,作用機(jī)制,結(jié)構(gòu)和合成葉酸所需的原料PABA相似，與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成，從而發(fā)揮抑菌作用。,34,蝶啶＋,二氫蝶酸合成酶,,–,磺胺類(lèi),谷氨酸,二氫葉酸,二氫葉酸還原酶,四氫葉酸,外源性葉酸,,葉酸還原酶,TMP甲氨蝶呤,,–,前體（一碳單位）,,嘌呤嘧啶,合成DNA,,作用機(jī)制,,,問(wèn)題提示,①人體細(xì)胞能直接利用外源性葉酸，不受影響。②PABA與二氫蝶酸合成酶的親和力較磺胺類(lèi)強(qiáng)數(shù)千倍，使用磺胺藥應(yīng)采用首劑加倍，以保證足夠的劑量抑制細(xì)菌。③膿液或壞死組織中含有大量的PABA、局麻藥普魯卡因水解可產(chǎn)生PABA，都可減弱磺胺藥的抑菌作用。,交叉耐藥機(jī)制：通過(guò)基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)。細(xì)菌合成過(guò)量的PABA產(chǎn)生與藥物低親和力的二氫蝶酸合成酶降低細(xì)菌對(duì)磺胺藥的通透性。改變代謝途徑而直接利用外源性葉酸。,耐藥機(jī)制,體內(nèi)過(guò)程,吸收：治療全身感染的磺胺藥口服易吸收，體內(nèi)分布廣泛，SD易透過(guò)血腦屏障，有利于治療流腦。代謝：肝臟乙?；瘻缁睢鸁o(wú)活性的乙?；锱判梗褐饕獜哪I臟以原形藥、乙?；铩⑵咸烟侨┧峤Y(jié)合物三種形式排泄?；前匪幖捌湟阴；镌谒嵝阅蛑幸捉Y(jié)晶析出。,泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿、血尿防治措施：①同服等量NaHCO3堿化尿液②多飲水，加速排泄③服藥超過(guò)一周者，應(yīng)定期檢查尿液“堿化尿液多飲水，定期檢查尿常規(guī)”,不良反應(yīng),不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、皮疹，剝脫性皮炎少見(jiàn)血液系統(tǒng)反應(yīng)長(zhǎng)期用藥可能抑制骨髓造血功能，用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)。神經(jīng)毒性胃腸道毒性肝臟毒性新生兒、早產(chǎn)兒可引起核黃疸。,二、常用磺胺類(lèi)藥物,磺胺嘧啶（SD）中效磺胺藥，口服易吸收，血漿t1/2為10h-13h。易透過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血漿濃度的80%。是預(yù)防流行性腦脊髓膜炎的首選藥物。但在尿中易析出結(jié)晶，需注意對(duì)腎的損害。,磺胺甲噁唑（SMZ）新諾明，是中效磺胺藥，t1/2為10h-12h?？捎糜诹髂X的預(yù)防和尿道感染的治療SMZ+TMP→復(fù)方新諾明，臨床應(yīng)用擴(kuò)大。,柳氮磺吡啶（SASP）口服很少吸收，本身無(wú)抗菌活性，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽，從而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用?？诜蚬嗄c治療急性或慢性潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎，可抑制急性發(fā)作，并且可防止復(fù)發(fā)。,磺胺米隆（SML）又名甲磺滅膿，抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌、金葡菌及破傷風(fēng)桿菌有效?？咕钚圆皇苣撘汉蛪乃澜M織中PABA的影響。能迅速滲入創(chuàng)面及焦痂中，并能促進(jìn)創(chuàng)面上皮生長(zhǎng)愈合及提高植皮成活率。適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染?；前粪奏ゃy：能發(fā)揮SD的抗菌作用及硝酸銀的收斂作用，抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌抑制作用強(qiáng)大，適用于Ⅱ度或Ⅲ度燒傷，可促進(jìn)創(chuàng)面干燥、結(jié)痂及愈合。磺胺醋酰（SA）：幾乎無(wú)刺激性，穿透力強(qiáng)，用于沙眼，結(jié)膜炎和角膜炎等,第三節(jié)其他合成類(lèi)抗菌藥,甲氧芐啶（tremethoprim，TMP）又稱(chēng)磺胺增效劑抗菌譜與磺胺類(lèi)相似而作用更強(qiáng)?？咕鷻C(jī)制是通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸（見(jiàn)前圖）。與磺胺類(lèi)合用，可使葉酸的代謝遭到雙重阻斷，抗菌效果增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用對(duì)人體毒性較小，但長(zhǎng)期應(yīng)用可引起葉酸缺乏。,復(fù)方新諾明（cotrimoxazole，SMZco）,SMZ:TMP=5:1二者的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相近(t1/2約10h左右），便于保持血藥濃度高峰一致，發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。通過(guò)雙重阻斷機(jī)制（SMZ抑制二氫蝶酸合成酶，而TMP抑制二氫葉酸還原酶）協(xié)同阻斷四氫葉酸合成?？咕钚允莾伤巻为?dú)應(yīng)用時(shí)的數(shù)倍甚至數(shù)10倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，且抗菌譜擴(kuò)大，并可減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。①抗菌活性↑②抗菌譜↑③延緩耐藥性。廣泛用于泌尿道、上呼吸道及腸道感染。,病例,患者，女，肥胖，主訴發(fā)熱，腹痛、頭疼、食欲減退、便秘1周，胸部皮疹一天，患者10天前從印度訪(fǎng)親回來(lái)。體征：體溫39℃，心率60次/min，胸部有斑丘疹，脾腫大。臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查符合傷寒的診斷。使用14天復(fù)方新諾明后病情緩解。問(wèn)題：為什么用復(fù)方新諾明治療傷寒？復(fù)方新諾明作用機(jī)制是什么？,磺胺類(lèi)藥物評(píng)價(jià),優(yōu)點(diǎn)：廣譜、PO使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、便宜對(duì)某些感染性疾病療效好（流腦）與甲氧芐啶TMP合用（增效、擴(kuò)譜、延緩耐藥性）缺點(diǎn)：不良反應(yīng)較多：泌尿系統(tǒng)損害，過(guò)敏抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性,硝基呋喃類(lèi)藥物,特點(diǎn)：廣譜、對(duì)多數(shù)G+和G-菌有作用，綠膿桿菌無(wú)效。不易耐藥；血藥濃度低，僅用于泌尿道、腸道感染機(jī)制：不清,呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin）口服吸收迅速，藥物在血液中被迅速破壞，尿中濃度高，主要用于治療泌尿道感染。酸化尿液→作用呋喃唑酮（痢特靈，furazolidone）口服不吸收，腸中濃度高，主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂、潰瘍。,甲硝唑（滅滴靈）,其分子中的硝基在細(xì)胞內(nèi)無(wú)氧環(huán)境中被還原成氨基，抑制DNA合成而發(fā)揮抗厭氧菌的作用?？箙捬蹙?，對(duì)需氧菌無(wú)效抗阿米巴原蟲(chóng)作用抗滴蟲(chóng)作用抗破傷風(fēng)梭菌“四抗作用”,甲硝唑--臨床應(yīng)用,1.厭氧菌感染的治療。2.幽門(mén)螺旋菌感染的消化性潰瘍（與其他藥合用）3.偽膜性腸炎：甲硝唑+萬(wàn)古霉素4.抗阿米巴：治療急性阿米巴痢疾。5.滴蟲(chóng)病,思考題,喹諾酮類(lèi)藥物的抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)？磺胺類(lèi)藥物的分類(lèi)及代表藥物。磺胺類(lèi)藥物的主要不良反應(yīng)，防治措施？磺胺甲噁唑與甲氧芐啶合用的機(jī)制和意義。,1,2,1,,,Thankyou!,