二維混合機清潔驗證方案

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煙臺中洲制藥有限公司　　　　　　GMP文件 EYH-1500混合機清潔驗證方案 文件編號：JB-YZ-078-A 方案制定 部門 簽名 日期 方案審核 部門 簽名 日期 方案批準 批準人 批準日期 煙臺中洲制藥有限公司 EYH-1500混合機清潔驗證方案 目錄 1.概述 2.驗證目的 3.驗證范圍 4.驗證小組成員組成及職責 5.風險分析 6. 驗證內(nèi)容 6.1 總混系統(tǒng)清潔驗證程序的確認 6.2 清潔方法 6.3 確定設備最難清潔部位 6.4 原理 7 取樣條件及方法 8 分析方法 9 接受標準 10. 時間進度 11. 驗證項目及評價 12再驗證周期： 1、概述： 1.1生產(chǎn)廠家：常州市創(chuàng)干微波干燥設備有限公司 1.2型號：EYH-1500 1.3出廠編號： 1.4安裝位置：制劑車間總混間 1.5主要參數(shù)： 1.5.1料筒容積1500L最大裝料容積750L轉(zhuǎn)動數(shù)8.3rpm搖動數(shù)4.7spm電機總功率4.4kw外形尺寸3800*1880*2270總重量1900kg 1.5.2設備內(nèi)表面積：直徑1000mm、長1500mm、進口直徑400mm、斜長600mm 設備內(nèi)表面積=7.35㎡ 2、驗證目的： 通過實驗結(jié)果證明所制定的清潔程序能使設備的清潔效果達到潔凈要求，避免產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染?！抖S運動混合機清潔規(guī)程》文件編號GB-WS-085-A 3 驗證范圍： 3.1 EYH-1500型總混機 3.2 驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3， 7，9天取樣進行微生物檢測。 4. 驗證小組成員組成及職責 成員 姓名 職務 職責 組長 趙偉 質(zhì)管部 負責本次驗證工作的組織落實。 負責驗證方案的起草及驗證報告起草。 成員 崔建英 質(zhì)檢主任 負責對驗證過程的檢驗、測試及結(jié)果報告。 成員 鄭凱元 質(zhì)量管理員 負責對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。 成員 邱美霞 質(zhì)量管理員 負責對驗證全過程實行監(jiān)控及取樣。 成員 程曉霞 車間主任 負責本次驗證方案的具體實施。 成員 楊忠利 車間工藝員 負責實施設備清潔。 5．風險分析 5.1質(zhì)量風險評估的目的 2010版GMP第七章“確認與驗證”的第一百四十三條規(guī)定：“清潔方法應經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置，殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗方法” 本報告的目的，就是運用風險管理的工具，全面評估公司心車間的清潔驗證，通過質(zhì)量風險管理方法評估后確認清潔驗證中的風險及相應CAPA措施，以確保經(jīng)過清潔驗證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產(chǎn)生污染與交叉污染。 5.2．范圍 評估包括生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔所涉及的工藝設備及管道，物料，控制系統(tǒng)，關鍵設施，環(huán)境控制和人員操作。據(jù)此，范圍主要是： 生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔的所有工藝設備及管道。 物料：包括活性成分，中間體，試劑，輔料，清潔劑等。 清潔操作時相關的控制系統(tǒng)，關鍵設施，環(huán)境控制：其他輔助設備，公用工程系統(tǒng)（如空調(diào)，制水，壓縮空氣，純蒸汽系統(tǒng)）等。 該崗位操作人員的規(guī)范操作及培訓。 5.3．評估方法 進行風險評估所用的方法遵循FMEA技術（失效模式與影響分析），其中FMEA技術包括以下幾點。 5.3.1 風險確認：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風險。 5.3.2 風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可探測性上。 5.3.3 判定標準：根據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為三級。 5.3.3.1嚴重程度的評定等級表（S） 分值 嚴重程度 等級 1 由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明顯，可以忽略。 低 2 由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響，導致患者由于成品質(zhì)量缺陷或藥品不良反應以及副作用而感到不滿意。 中 3 由于清潔不徹底導致發(fā)生嚴重污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者健康受到損害，甚至可能導致死亡。 高 5.3.3.2發(fā)生的可能性的評定等級表（P） 分值 發(fā)生的可能性 等級 1 發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗。 低 2 偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。 中 3 極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤。 高 5.3.3.3可探測性的評定等級表（D） 分值 發(fā)生的可能性 等級 1 潛在的缺陷在抵達下一個過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止 低 2 潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止 中 3 潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小 高 5.3.3.4風險優(yōu)先數(shù)量等級判定 RPN是事件發(fā)生的可能性、嚴重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預防措施。 RPN = Severity(嚴重程度)Possibility(發(fā)生的可能性)Detection(可探測性) RPN（max）=27，RPN（中）=8；根據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定RPN＜8時為低風險，可改進；8≤RPN≤12時為中風險，可在一定時期內(nèi)采取CAPA；＞12時為高風險。 風險優(yōu)先數(shù)量等級評定表 測量范圍 RPN：風險優(yōu)先數(shù)量等級判定 嚴重性發(fā)生的可能性可探測性 ＜8 低 8≤RPN≤12 中 ＞12 高 對影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)FMEA 分析評估見下表。 清潔和清潔驗證風險評估表 序號 項目 潛在的失效模式 可能導致的后果 S P D RPN值 風險等級 現(xiàn)有的控制措施 1 人員 操作人員未經(jīng)培訓或培訓不到位。 清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染。 3 2 1 6 低 加強操作人員的培訓和考核，實行現(xiàn)場監(jiān)督檢查。 操作人員不按SOP清潔。 3 2 1 6 低 取樣人員不按SOP取樣。 驗證結(jié)果不能真實反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。 2 2 1 4 低 檢驗人員不按SOP檢驗。 2 2 1 4 低 2 設備 設備選型不合適，結(jié)構(gòu)復雜，死角多。 不易清潔、清潔效果達不到要求，造成污染或交叉污染。 3 2 1 6 低 前期介入了設備選型工作，做好設備與確認。 接觸輔料的設備表面不光滑，有吸附性，材質(zhì)不符合要求。 3 2 1 6 低 3 物料 活性成分難清潔。 殘留超標，微生物污染。 3 1 2 6 低 無 輔料難清潔 3 1 2 6 低 無 清潔劑選用不合適 1、清潔效果差，不能有效清潔，殘留超標。2、清潔劑殘留超標；3、清潔劑殘留無法檢測。 3 1 3 9 低 清潔SOP中規(guī)定了用工藝用水做清潔劑。 4 方法與標準 設備清潔后存放時間太長。 二次污染，微生物超標。 2 2 3 12 高 清潔后在規(guī)定時間內(nèi)使用，超出清潔有效期的則重新清潔。 清潔部件拆卸不規(guī)范。 不能確保清潔效果 3 2 2 12 低 SOP中規(guī)定設備清潔時的拆卸要求。 設備清潔后未干燥 微生物限度超標。 2 2 1 4 低 SOP中規(guī)定設備清潔后，用潔凈壓縮空氣吹干。 清潔工具選擇不合適 1、不能有效清潔； 2、不符合GMP要求，造成二次污染。 3 2 2 12 低 1、根據(jù)設備的結(jié)構(gòu)特點選擇適宜的清潔工具； 2、使用材質(zhì)符合GMP要求，清潔干凈的清潔工具。 取樣方法未經(jīng)驗證。 供試品未能代表取樣部位所有殘留物，驗證結(jié)果不能真實反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。 3 3 3 27 高 驗證現(xiàn)行的取樣方法。 殘留物檢驗方法及合格標準不合理。 目測無殘留，但實際設備表面仍然有一定殘留物。 2 2 2 8 低 設計合理的檢測方法，制定合理的合格標準。 微生物檢驗方法不合理。 檢驗結(jié)果合格，但實際殘留超標；或非人為因素造成的檢驗結(jié)果不合格，而實際合格。 3 3 3 27 高 設計合理的微生物檢驗方法。 5 環(huán)境 空調(diào)、空壓、純化水系統(tǒng)未經(jīng)驗證，日常監(jiān)控不到位。 空氣潔凈度不合格，微生物污染。 2 1 2 4 低 1、對空調(diào)、空壓、純化水系統(tǒng)已經(jīng)驗證合格； 2、加強對以上系統(tǒng)的日常監(jiān)控。 5.4本次風險評估結(jié)論 綜上所述影響清潔驗證的主要風險點存在于原輔料和方法標準兩方面，故在清潔驗證中將這兩方面作為驗證內(nèi)容進行驗證。主要針對清潔效果，清潔有效期，加強人員培訓， 取樣方法，微生物檢驗這五方面進行驗證。 6. 驗證內(nèi)容 6.1.1 總混系統(tǒng)清潔驗證程序的確認. 6.1.2驗證清洗好后，最長停運時間分別于第3， 7，9天取樣進行微生物檢測。 6.1.3選擇參照產(chǎn)品: 該總混機所用產(chǎn)品中，葉酸片產(chǎn)量最大，產(chǎn)品有效成分葉酸，含有一定的有色成分。所以選取葉酸為驗證品種（葉酸是B族維生素的一種。微溶于水，對熱、光線、酸性溶液均不穩(wěn)定，） 6.1.4清潔程序：由里及外，自上而下。 6.2 清潔方法 參見相應設備清潔標準操作規(guī)程?！抖S運動混合機清潔規(guī)程》文件編號GB-WS-085-A 6.3 確定設備最難清潔部位 根據(jù)二維運動混合機形狀，確定最難清洗部位為直筒與斜筒交界處每個肩部取2點，共4點。 6.4 原理 該驗證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計算最大允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進行化學檢驗，對棉簽取樣樣品進行化學檢驗，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。 根據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出設備內(nèi)表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度），單位為mg/cm2。計算前需假設殘留物均勻分布在設備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。 設下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg 則殘留物總量為Bkg10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為2880mg 單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設備總內(nèi)表面積 設設備總內(nèi)表面積為SA（cm2）（設備總內(nèi)表面積為7.35㎡） 則表面殘留物限度L為10B/SA(mg/ cm2)計算所得0.03918 mg/ cm2 最大允許殘留每百平方厘米不得過3.918mg 7 取樣條件及方法 7.1 清洗設備及驗證取樣都必需在D級的環(huán)境下進行。 7.2最終淋洗水取樣100ml以電導率檢測。 7.3化學殘留取樣：用鑷子取棉簽在0.5%的氨溶液25ml中濕潤，擦拭設備內(nèi)表面，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后12個棉簽放入25ml氨溶液中用超聲波洗滌20分鐘。 7.4微生物棉簽擦試法取樣：用鑷子取4個棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，擦拭設備內(nèi)表面位置，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后4個棉簽放入100ml生理鹽水。 7.5棉簽取樣驗證： 假設表面有最大殘留約4mg/100 cm2（一般取最大殘留的5倍做驗證） 取葉酸制成2mg/ml的溶液100ml，待測溶液。 涂抹平整光潔304L不銹鋼板，涂抹面積100 cm2，涂抹10ml，涂抹3處，吹干，取25ml 0.5%的氨溶液，待用，棉簽用此溶劑潤濕，擦拭，迅速放入100ml的純化水中，超聲20分鐘使溶解，濾過即得 要求：回收率不低于50%，吸光度應大于等于與對照溶液1mg/ml的溶液的吸光度 用紫外分光光度計測量，以1mg/ml的溶液為對照，3次吸光度的值應大于對照溶液。 對照溶液 樣1 樣2 樣3 吸光度 8 分析方法 8.1淋洗水化學檢驗采用紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白對照液。按2015版中國藥典四部0401紫外分光光度法中的對照品比較法進行檢測。 8.2 棉簽法取樣：化學殘留檢測，按2015版中國藥典四部0401紫外分光光度法中的對照品比較法進行檢測。 8.3棉簽法取樣：微生物限度檢測 8.4取樣： ①化學取樣：最終淋洗水取樣100ml ②化學殘留取樣：干燥后，用鑷子取棉簽0.5%的氨溶液中濕潤，擦拭設備內(nèi)表面，每3個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后12個棉簽放入100ml純化水中用超聲波洗滌20分鐘。 ③微生物取樣：干燥后，取樣工具及溶劑：無菌藥簽、鑷子、無菌取樣瓶；無菌生理鹽水、 用滅菌棉簽蘸少許無菌生理鹽水擦拭出料口，先縱向移動，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動，可采用之字形迂回擦拭（見圖1），擦拭面積為100 cm2（25 cm2/棉簽），將擦拭后的棉簽放入100ml無菌生理鹽水中，振搖1min靜置10min后作為供試液。 圖1：擦拭取樣示意圖 ④另取未取樣的棉簽為空白對照。 8.5取樣時間 8.5.1化學取樣時間為清潔結(jié)束最后一次淋洗水取樣。 8.5.2化學殘留取樣為設備干燥后取樣。 8.5.3微生物取樣為設備干燥后，第一次取樣，最后一批分別于第3，7，9天分別取樣 9 接受標準 9.1化學取樣可接受標準 9.1.1 生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔程序清洗設備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。 9.1.2最終淋洗水取樣100ml，與淋洗水對比測電導率一致（10%）合格 9.1.3 最難清洗部位棉簽取樣，清洗后，每個取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為g/cm2，計算方法如下： 根據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出設備內(nèi)表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度），單位為g/cm2。計算前需假設殘留物均勻分布在設備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。 設下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg 則殘留物總量為Bkg10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為2880mg 單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設備總內(nèi)表面積 設設備總內(nèi)表面積為SA（cm2）（設備總內(nèi)表面積為7.35㎡） 則表面殘留物限度L為10B/SA(mg/ cm2)計算所得0.03918 mg/ cm2 則100 cm2 取樣所得以回收率50%計算為≤1.959mg 用0.01mg/ml的葉酸溶液為對照，用紫外分光光度法檢測3批殘留取樣的吸光度應少于對照溶液 對照溶液 160541 160542 160601 吸光度 9.2微生物擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許微生物指標為≤50CFU/棉簽。 10. 時間進度 根據(jù)生產(chǎn)計劃安排，這些設備也依計劃清洗，三次取樣時間如下： 生產(chǎn)時間 生產(chǎn)品種 生產(chǎn)批量 取樣時間 檢驗結(jié)果 驗證報告（評價） 評價人 日期 年 月 日 11. 驗證項目及評價（見附表） 12再驗證周期： 12.1.更換關鍵部件或大修后應重新進行驗證。 12.2. 當產(chǎn)品、設備、清潔條件發(fā)生變更，且有可能影響清潔效果時，應重新進行驗證。 13.附件 化學檢測表1 產(chǎn)品名稱 葉酸片 取樣日期 產(chǎn)品批號 160541 報告日期 檢驗依據(jù) 2015版中國藥典 項目 檢驗方法 取樣點編號 標準 檢驗結(jié)果 目檢 目測、鼻嗅 1 無可見殘留物及殘留氣味 2 3 4 化 學 檢 測 淋洗水檢測 紫外分光光度法與純化水吸光度一致（10%） 對照 樣品 化學殘留 與0.01mg/ml的葉酸溶液為對照 對照 樣品 結(jié)論 質(zhì)管部長 復核人 檢驗人 化學檢測表2 產(chǎn)品名稱 葉酸片 取樣日期 產(chǎn)品批號 160541 報告日期 檢驗依據(jù) 2015版中國藥典 項目 檢驗方法 取樣點編號 標準 檢驗結(jié)果 目檢 目測、鼻嗅 1 無可見殘留物及殘留氣味 2 3 4 化 學 檢 測 淋洗水檢測 紫外分光光度法與純化水吸光度一致（10%） 對照 樣品 化學殘留 與0.01mg/ml的葉酸溶液為對照 對照 樣品 結(jié)論 質(zhì)管部長 復核人 檢驗人 化學檢測表3 產(chǎn)品名稱 葉酸片 取樣日期 產(chǎn)品批號 160541 報告日期 檢驗依據(jù) 2015版中國藥典 項目 檢驗方法 取樣點編號 標準 檢驗結(jié)果 目檢 目測、鼻嗅 1 無可見殘留物及殘留氣味 2 3 4 化 學 檢 測 淋洗水檢測 紫外分光光度法與純化水吸光度一致（10%） 對照 樣品 化學殘留 與0.01mg/ml的葉酸溶液為對照 對照 樣品 結(jié)論 質(zhì)管部長 復核人 檢驗人 微生物檢測表1 產(chǎn)品名稱 取樣日期 產(chǎn)品批號 報告日期 檢驗依據(jù) 2015版中國藥典 項目 取樣時間 取樣點編號 標準 檢驗結(jié)果 結(jié)論 微生物檢測 第一天 月 日 1 ≤50CFU/棉簽。 2 結(jié)論 質(zhì)管部長 復核人 檢驗人 微生物檢測表2 產(chǎn)品名稱 取樣日期 產(chǎn)品批號 報告日期 檢驗依據(jù) 2015版中國藥典 項目 取樣時間 取樣點編號 標準 檢驗結(jié)果 結(jié)論 微生物檢測 第一天 月 日 1 ≤50CFU/棉簽。 2 結(jié)論 質(zhì)管部長 復核人 檢驗人 微生物檢測表3 產(chǎn)品名稱 取樣日期 產(chǎn)品批號 報告日期 檢驗依據(jù) 2015版中國藥典 項目 取樣時間 取樣點編號 標準 檢驗結(jié)果 結(jié)論 微生物檢測 第一天 月 日 1 ≤50CFU/棉簽。 2 第三天 月 日 1 ≤50CFU/棉簽。 2 第七天 月 日 1 ≤50CFU/棉簽。 2 第九天 月 日 1 ≤50CFU/棉簽。 2 結(jié)論 質(zhì)管部長 復核人 檢驗人 驗證報告 驗證編號：JB-YZ-078-A 驗證項目名稱 EYH-1500混合機清潔驗證方案 驗證起止日期 年 月 日至 年 月 日 驗證申請部門 質(zhì)量部 人員 參加部門1 質(zhì)量保證部 人員 參加部門2 生產(chǎn)部 人員 參加部門3 質(zhì)檢室 人員 參加部門4 人員 分項目驗證結(jié)果概要 1.清潔效果驗證：按《EYH-1500混合機清潔驗證方案》，共進行了生產(chǎn)后的設備清潔效果檢驗監(jiān)測，檢測結(jié)果：其感觀指標符合要求；化學指標、微生物限度指標低于可接受標準。 2.根據(jù)驗證數(shù)據(jù)，暫定清潔有效期為7天，超過7天需要再清潔。 3. 《二維運動混合機清潔規(guī)程》草案文，件編號GB-WS-085-A能夠達到清潔要求無需修訂。 驗證總結(jié)論及建議： 《二維運動混合機清潔規(guī)程》文件編號GB-WS-085-A基本符合GMP要求，具有可操作性和穩(wěn)定性。其清潔效果檢驗監(jiān)測結(jié)果符合要求。確定清潔有效期為7天 建議： 當產(chǎn)品、設備、清潔條件發(fā)生變更，且有可能影響清潔效果時，應進行再驗證。 驗證小組負責人（簽名）： 年 月 日 驗證小組成員會簽： 使用部門意見： 負責人簽字： 年 月 日 驗證總負責人意見： 簽名： 年 月 日 備注 17 / 17